小胞体ストレス応答を標的とした新規肝細胞癌治療薬の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19346
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: ZHANG YIZHOU 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 研究員 (70711117)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 小胞体ストレス / BBF2H7 / 分子標的治療

研究実績の概要

切除不能の進行性肝細胞癌に対してソラフェニブとプロテアソーム阻害薬との併用療法が用いられているが、プロテアソーム阻害薬による小胞体ストレスを介したアポトーシス誘導は、正常細胞にも生じることから、副作用出現等の面で課題が残る。肝癌細胞特異的な小胞体ストレス制御メカニズムの解明は、プロテアソーム阻害薬より安全性が高く肝障害進行例でも使用可能な新規治療薬の開発につながることが考えられる。
本研究では肝細胞癌組織、培養細胞、およびgenome-wide transcriptome profilesを用いて、小胞体ストレスセンサーBBF2H7の肝癌促進機序を解明した。BBF2H7は肝癌組織で過剰発現し、肝細胞核内で蓄積することが示された。BBF2H7の高発現レベルは悪性度の高いHoshida S2サブクラスと強い関連が持ち、肝癌細胞増殖の亢進、幹細胞マーカーの活性化、アポトーシス経路の欠損などの特性を示したうえ、臨床的に予後不良に繋がることがわかった。BBF2H7 knockdown肝癌細胞株において細胞増殖が低下しており、アポトーシスが引起された。分子レベルの解析により、プロセシング産物であるBBF2H7の部分断片の一種がAP-1構成蛋白と競合的に結合することによってAP-1の転写活性を抑制し、間接的にp53蛋白の安定性を抑制した。BBF2H7の各部分断片ををそれぞれ安定に発現している細胞株を構築し、レスキュー実験により、AP-1と結合できる部分断片が肝癌細胞の増殖に不可欠な因子であることを証明し、新たな肝細胞癌治療ターゲットとしての可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The association between serum cytokine and chemokine levels and antiviral response by entecavir treatment in chronic hepatitis B patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurihara M, Tsuge M, Murakami E, Mori N, Ohishi W, Uchida T, Fujino H, Nakahara T, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Hiramatsu A, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Zhang Y, Makokha GN, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Antivir Ther 巻: Epub ahead of print ページ: Epub
  • DOI: 10.3851/IMP3196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent Loss of Hepatitis B Virus Markers in Serum without Cellular Immunity by Combination of Peginterferon and Entecavir Therapy in Humanized Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Imamura M, Hayes CN, Hiraga N, Kan H, Tsuge M, Abe-Chayama H, Zhang Y, Makokha GN, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 9 ページ: 24;61
  • DOI: 10.1128/AAC.00725-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum HMGB1 concentrations at 4 weeks is a useful predictor of extreme poor prognosis for advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib and hepatic arterial infusion chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda Kazuhiko, Ono Atsushi, Aikata Hiroshi, Kawaoka Tomokazu, Nelson Hayes C., Teraoka Yuji, Daijo Kana, Nakamura-Inagaki Yuki, Morio Kei, ..., Zhang Yizhou, Nagaoki Yuko, Miki Daiki, Tsuge Masataka, Hiramatsu Akira, Imamura Michio, Abe-Chayama Hiromi, Kawakami Yoshiiku, Ochi Hidenori, Chayama Kazuaki
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 107～118
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1348-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuge Masataka, Hiraga Nobuhiko, Uchida Takuro, Kan Hiromi, Miyaki Eisuke, Masaki Keiichi, Ono Atsushi, Nakahara Takashi, Abe-Chayama Hiromi, Zhang Yizhou, Naswa Makokha Grace, Kawaoka Tomokazu, Miki Daiki, Imamura Michio, Kawakami Yoshiiku, Aikata Hiroshi, Ochi Hidenori, Hayes C. Nelson, Chayama Kazuaki,
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 1073～1080
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1189-x
  • 査読あり
• [学会発表] New insights on the role of endoplasmic reticulum stress response in development of hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yizhou Zhang, C Nelson Hayes, Tadahiko Yoshima, Masataka Tsuge, Hiromi Abe-Chayama, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会