• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2017 年度 実施状況報告書

3種類のPNPLA3遺伝子改変マウスを用いたNASH発症病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K19351
研究機関高知大学

研究代表者

越智 経浩  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30617840)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードNASH / PNPLA3 / PNPLA3 mutation / XBP-1
研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の発症病態における小胞体(ER)ストレスにPNPLA3遺伝子が重要な役割を果たすことを報告されているが、NASHにおけるERストレスと脂質代謝、NASH発症病態におけるPNPLA3遺伝子や遺伝子多型との関わりについては明らかではない。そこで、NASH発症に関与するERストレスに注目し、作成したPNPLA3欠損マウス(KO mice)に対しツニカマイシン(TM)投与によるERストレスを負荷し肝臓の組織学的変化とERストレス応答についてC57BL/6マウス(WT mice)との相違点について比較検討を行った結果、PNPLA3遺伝子はERストレス応答においてXBP-1遺伝子の制御を介して肝臓の脂肪酸やTG代謝に関与することでNASH発症に重要な役割を果たしている可能性が高いことを報告した(Hepatol Res. 2016 May;46(6):584-92. EASL 2016; ILC2016-RS-2079)。更に、KO miceに対してヒトPNPLA3正常および変異遺伝子(I148M)をアルブミンプロモータにて肝臓特異的に過剰発現させた2種類のPNPLA3遺伝子改変マウスをさらに追加作成した。現在、3種類のPNPLA3遺伝子改変マウス(欠損、ヒト正常遺伝子・変異遺伝子導入)を用いて様々な飼料を用いて飼育をするとともに、様々なタイミングでERストレス負荷を行い解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究から多くの研究データが出ており、実験結果に関する学会と論文発表を予定している。

今後の研究の推進方策

3種類のPNPLA3遺伝子改変マウスおよびC57BL/6マウス(コントロール(WT))を用いて、肝の脂肪化を始めとしたphonotype発現の違いについて検討を行う予定である。各遺伝子改変マウスを高脂肪食および高スクロース食を用いて飼育し各マウスにおける肝臓phenotypeの違いについて解析を行う。また、肝内の脂肪酸・脂質合成系因子の発現の違いや炎症性マーカー、ERストレス応答、apoptosisの評価、さらには線維化関連マーカーについても解析を行う予定である。各遺伝子改変マウスを経時的に観察することで、肝の脂肪酸・脂質合成系因子や、炎症性マーカーおよびERストレス応答、apoptosisの評価や肝線維化関連マーカーの発現の時期による違いについても解析を行い、PNPLA3遺伝子の変異によるNASH発症における関与と重要性について解析を行う。また解糖系、TCAサイクルにおける因子の変化と、長鎖、中鎖、短鎖脂肪酸の各組成の変化を検討する目的でmetabolome解析を行い、脂肪酸代謝および糖代謝についてのPNPLA3遺伝子の変異により影響を受けている新たな因子の探索を行いたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

次年度研究および発表にて活用予定があるため、予定していた海外出張など一部取りやめた。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus2017

    • 著者名/発表者名
      Masuda K, Noguchi S, Ono M, Ochi T, Munekage K, Okamoto N, Suganuma N, Saibara T
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 47 ページ: 983-990

    • DOI

      10.1111/hepr.12832

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differences in characteristics of glucose intolerance between patients with NAFLD and chronic hepatitis C as determined by CGMS2017

    • 著者名/発表者名
      Ochi T, Kawaguchi T, Nakahara T, Ono M, Noguchi S, Koshiyama Y, Munekage K, Murakami E, Hiramatsu A, Ogasawara M, Hirose A, Mizuta H, Masuda K, Okamoto N, Suganuma N, Chayama K, Yamaguchi M, Torimura T, Saibara T
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 10146

    • DOI

      10.1038/s41598-017-09256-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Involvement of PNPLA3 function for hepatic lipids metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice2017

    • 著者名/発表者名
      Nagano S,Ono M,Ochi T,Munekage K,Yano Y,Mizuta H,Ogasawara M,Hirose A,Nozalki Y,Okamoto N,Iwasaki S,Jude A ObenT,Saibara T
    • 学会等名
      APDW 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional roles of AGE-RAGE system for the development of hepatic fibrosis of NASH2017

    • 著者名/発表者名
      Ono M,Munekage K,Ochi T,Hirose A,Ogasawara M,Okamoto N,Saibara T
    • 学会等名
      AASLD THE LIVER MEETING 2017
    • 国際学会

URL: 

公開日: 2018-12-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi