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ヌードマウスにDPP-4発現肝癌細胞（Huh7）を皮下移植するモデルを用いてDPP-4阻害薬の抗腫瘍効果を報告した。この作用機序の検討として、リアルタイム細胞動態解析装置を用いた検討を行ったところ、DPP-4阻害剤はケモカインCXCL10によるNK細胞の腫瘍細胞への走化性を亢進させた。以上より、DPP-4活性はCXCL10-CXCR3 axis を介したNK細胞走化性を阻害するが、DPP4阻害剤はこの作用を抑制することで抗腫瘍効果を発揮すると考えられた。そこで本年度は以下の如く、in vitroにおいてDPP4阻害剤によるCXCL10分解阻害効果の検討を行った。
CXCL10(1-77aa) はCXCR3に結合してNK細胞走化性を促進するが、DPP4活性によりN末端の2アミノ酸が切断され不活性化型の truncated CXCL10(3-77aa) となる。そこで前年度において、免疫沈降、Edman分解、および高速液体クロマトグラフィーを用いてCXCL10 と truncated CXCL10 の割合を測定した。Huh7の培養上清にCXCL10を添加するとHuh7由来のDPP4活性によりtruncated CXCL10への分解を認めたが、DPP4阻害剤はこのCXCL10のジペプチド分解を抑制した。この抑制効果の IC50 は3.7±1.9 nMで、ヒトにおける anagliptin の IC50 に近似していた。前々年度に既にDPP4阻害がヌードマウスxenograft腫瘍における肝腫瘍増大抑制効果を報告してきた。本検討結果からこの作用機序として、DPP4活性はCXCL10-CXCR3 axis を介したNK細胞走化性を阻害するが、DPP4阻害剤はこの作用を抑制することで抗腫瘍効果を発揮すると考えられた。
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