| 研究実績の概要 |
我々はこれまで、培養肝癌細胞において酸化ストレスや小胞体ストレスと細胞 の蛋白分解機構であるオートファジーに着目し研究を継続中である。培養肝癌細胞において、multikinase阻害であるソラフェニブが、小胞体ストレスに対する防御機構であるunfolded protein response（UPR）や、肝細胞の中間径線維の構成成分のひとつであるケラチンのリン酸化を阻害し、さらに異常蛋白のプロテアソームでの分解に重要な異常蛋白のユビキチン化や、細胞保護的に作用すると考えられているMallory-Denk body様の肝細胞内封入体の形成を阻害し、プロテアソーム阻害 との併用で相 的に細胞死を誘導することを報告した（Honma Y, Harada M, et al.Exp Cell Res 2013.）。他にもソラフェニブはAktの活性化を阻害し、下流のmTOR活性を阻害すること、さらに癌細胞の浸潤、転移に関わるJNK、p38といったstress-activated protein kinaseの活性を阻害し、抗腫瘍作用を発揮することを報告した（Honma Y, Harada M, et al. J Gastroenterol 2014.）。これらの機序として、ソラフェニブが異常蛋白のユビキチン化に関与するkinaseや、UPRの誘導に働く小胞体膜上のストレスセンサーに対するリン酸化を阻害することで作用を発揮すると考えた。しかし、ソラフェニブの検討を継続するにつれ、ソラフェニブはIRE1αの下流にあるXBP1の発現は減少させるものの、PERKのリン酸化、PERK下流のeIF2αのリン酸化は阻害せず、小胞体ストレスに対する癌細胞の脆弱性はIRE1αの阻害によって誘導されると考えられた。さらに肝細胞癌患者に効果が認められている、レンバチニブにはこの作用は認められなかった。
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