| 研究実績の概要 |
未分化型胃がんを誘導する上で注目しているCDH1、TP53の遺伝子異常をTrp53のコンディショナルノックアウトマウスの胃オルガノイドおよびCre, shCdh1を用いて再現した。Cre遺伝子のcDNA導入によるTrp53のノックアウト単独では腫瘍形成に至らなかったが、shCdh1によるCdh1発現抑制を組み合わせることで、ヌードマウス皮下で腫瘍形成がみられた。組織学的には高分化な腺癌成分を主体に一部にびまん性に増殖する成分を認めた。この組織像はshCdh1の別クローンを用いた実験においても同様の結果が得られたため、びまん性胃がんの発がん過程を模倣している可能性がある。さらに、1度目の皮下腫瘍を再培養し、ヌードマウス皮下へ再移植するとより短期間で大きな腫瘍を形成し、びまん性増殖を示す腫瘍成分の増加および一部の症例で印環細胞様の腫瘍細胞を認めた。このことから、印環細胞は上皮細胞と遺伝子異常（Cdh1、Trp53）だけでなく、微小環境の影響を受けて誘導されていることが示唆された。
一方、マウス胃オルガノイドにTrp53欠失とKras活性化を組み合わせた場合においても、ヌードマウス皮下で充実性腫瘍を形成し腺癌であった。Cdh1を組み合わせた場合に比べて腫瘍が大きく、細胞異型も強い傾向にあった。さらに、Trp53欠失とKras活性化で誘導された皮下腫瘍由来オルガノイドにCdh1の発現抑制を行い、ヌードマウス皮下に再移植したが印環細胞様の変化は認められなかった。
以上のように、マウス由来正常胃オルガノイドへのin vitro遺伝子導入で発がん誘導が可能であった。
|
