|
生活習慣病を原因とする心血管病は近年ますます増加しており、心不全は依然として罹患率と死亡率が高く、その病態生理の解明は急務である。我々はこれまでにマウスの心臓マクロファージが心臓恒常性維持に必須であることを示した。そこで心臓マクロファージの新たな発現制御機構の解明を目的とした。さらに心臓マクロファージの老化をエピゲノムの観点から解析し、その変化が心機能に与える影響を明らかにすることを二つ目の目的とした。
若年マウスと老化マウスの心臓マクロファージのATAC-seqを行うことで心臓マクロファージ特異的に発現する遺伝子の転写調節領域が、老化によりどのように変化するのかを捉えることができる。心臓の老化は心臓マクロファージと心筋細胞との相互作用の破綻が引き起こすという視点のもと、老化を転写制御領域の変化としてゲノム上で可視化し、これらのエピゲノム変化が心機能低下の表現型に与える影響を解析することにした。
これまでに、心臓マクロファージ由来の心筋細胞保護的制御因子として分泌タンパクのアンフィレギュリン(Areg)を同定した。Aregは心臓においてマクロファージでのみ発現しており、その他の組織マクロファージでは発現しておらず細胞特異的な発現を示す。Aregのプロモーター領域は心臓マクロファージが老化するとエピゲノムが変化することが分かり、これらは細胞起源による違いと考えられた。心臓マクロファージの細胞起源が胎仔肝由来から骨髄単球由来のものに変わり、さらに骨髄の老化により心臓マクロファージが質的に変化すると考えられている。これらのエピゲノムの変化による心臓実質へ与える影響を解析することで、老化や心不全の新たな病態解明を図ることが今後の課題である。
|
