研究課題
昨年度に引き続き、新規の高LDLコレステロール血症を呈する家系（計500例）に対して我々グループで独自に樹立した網羅的遺伝子解析（パネル解析）を行い、シトクロムP450関連分子の一種である新規責任候補「分子X」の希少有害遺伝子変異を検索した。その結果、残念ながら高LDLコレステロール血症を説明しうる、分子Xの有害遺伝子変異は確認することができず、分子XとLDLコレステロールとの明確な関連を証明するには至らなかった。しかし、一方で、これらの解析の経過において、現時点では劣性遺伝性疾患の原因分子とされる有害遺伝子変異（ABCG5遺伝子、ABCG8遺伝子、アポE遺伝子、LDLRAP1遺伝子）の集積を確認し（約10％の症例）、これらの遺伝子変異の存在により、LDLコレステロール値上昇や冠動脈疾患のリスクが高まることを示すことができた。従って高LDLコレステロール血症を呈する場合には、家族性高コレステロール血症を念頭に、アキレス腱肥厚や家族歴などの臨床診断基準に照らし精査するとともに、現在家族性高コレステロール血症の原因遺伝子とされる、LDL受容体遺伝子、アポB遺伝子、PCSK9遺伝子に加えて、ABCG5遺伝子、ABCG8遺伝子、アポE遺伝子、LDLRAP1遺伝子の有害変異の存在を調査することにより、さらなる冠動脈疾患高リスク患者の抽出が可能であることを見出した。これらの成果については特許の出願に至った（特願2018- 23561）。
2: おおむね順調に進展している
当初目的としていた、新規責任候補「分子X」のLDLコレステロール代謝への関与は現時点で明確とできていないが、新規高LDLコレステロール血症集団に対する網羅的遺伝子解析により、ABCG5、ABCG8、アポE、LDLRAP1遺伝子の希少有害変異の存在により、更なる病態の悪化を来し得ることを初めて示し、同スキームによる解析について、特許の出願を行った。
当初の計画に沿い分子X遺伝子過剰発現・欠損マウスを樹立し脂質値及び動脈硬化性病変を検討する。さらには安定同位体を用いた代謝実験を行い分子Xのコレステロール代謝への寄与を明確とする。
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Clin Chim Acta
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1016/j.cca.2018.04.007
J Atheroscler Thromb
10.5551/jat.42705
J Clin Lipidol
巻: 12 ページ: 397, 402
10.1016/j.jacl.2017.12.002
