新型エーラスダンロス症候群の疾患モデル動物の確立と病態メカニズム解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19396
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 吉沢 隆浩 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 助教 (40713392)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: エーラスダンロス症候群 / Chst14遺伝子欠損マウス / 血管異常 / 疾患モデル動物

研究実績の概要

エーラスダンロス症候群(EDS)は、皮膚や関節の過進展性と各種組織の脆弱性を特徴とする疾患である。近年報告された筋拘縮型EDS(mcEDS)では、CHST14遺伝子の変異によるデルマタン4-O-スルホトランスフェラーゼ-1の活性消失を原因として、結合組織でのコラーゲン細線維の集合不全などが認められる。mcEDS患者では、軽微な外力で巨大な皮下血腫を生じ重篤な出血に至る症状が認められ、病態メカニズムの解明と治療法の開発が急がれている。
申請者はこれまでに、Chst14遺伝子欠損(KO)マウスを用いたmcEDSの病態解明研究に取り組んできた。しかし、Chst14ホモKO(Chst14-/-)の殆どが周産期致死となり成獣での解析が困難であったことから、本研究では、胎仔・胎盤を用いた解析と、出生率改善方法の検討を行った。その結果、Chst14-/-胎盤において、胎盤重量減少や絨毛膜板の血管構造異常、透過型電子顕微鏡による観察から毛細血管基底膜の菲薄化や断裂が生じることを発見し、その成果は2018年2月にGlycobiology誌に掲載された。また、BALB/c系統に戻し交配をすることでChst14-/-の出生率が改善することを発見し、2020年5月にExperimental Animals誌にAcceptされた。さらに、CRISPR/Cas9によるゲノム編集によってChst14 floxマウスを独自に作出し、コンディショナルKO(cKO)マウスを樹立した。
以上の結果から、Chst14遺伝子が血管の構造や機能維持に重要であることが明らかとなり、mcEDSにおける巨大皮下血腫等の血管合併症との関連性が示唆された。また、Chst14-/-の出生率改善や、Chst14 cKOマウスの樹立に成功したことで、今後のmcEDS研究発展への貢献が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Recent Advances in the Pathophysiology of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Kosho, Shuji Mizumoto, Takafumi Watanabe, Takahiro Yoshizawa, Noriko Miyake, and Shuhei Yamada
  • 雑誌名: Genes 巻: 11(1) ページ: -
  • DOI: 10.3390/genes11010043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Backcrossing to an Appropriate Genetic Background Improves the Birth Rate of Carbohydrate Sulfotransferase 14 Gene-deleted Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Shimada, Takahiro Yoshizawa, Yuki Takahashi, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Yoshihiro Nomura, Hitoki Yamanaka, Tomoki Kosho, Kiyoshi Matsumoto
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Skin and Vascular Abnormalities in Chst14 Gene-Deleted Mice, an Animal Model of Musculocontractual Ehlers-Danlos Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Shuji Mizumoto, Yuki Takahashi, Shin Shimada, Kazuyuki Sugahara, Jun Nakayama, Shin’ichi Takeda, Yoshihiro Nomura, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Kiyoshi Matsumoto, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho
  • 学会等名: The Ehlers-Danlos Society , Scientific Meeting on the Rarer Types of Ehlers-Danlos Syndromes 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Chst14遺伝子欠損マウスを用いた筋拘縮型エーラスダンロス症候群(mcEDS)の血管・皮膚症状の病態解析(Skin and Vascular Abnormalities in Chst14 Knockout Mice, an Animal Model of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome) (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉沢隆浩、嶋田新、高橋有希、水本秀二、山田修平、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 , 日本人類遺伝学会第64回大会
• [備考] 学術情報オンラインシステムSOAR (研究者総覧)
  • URL: http://soar-rd.shinshu-u.ac.jp/profile/ja.OCyUumkh.html