|
世界で一番の死亡原因は心疾患である。中でも最も死亡数が多い心不全は発症分子機序に不明点も多く、新規治療法の開発が期待されている。最近、心不全の増悪にp53の関与が示唆されている。心不全を発症するようなストレス負荷時にはp53により細胞老化が誘導される。老化細胞にはSASPという特徴があり、炎症性サイトカインや増殖因子などの生理活性物質を分泌している。つまり、加齢や生活習慣に伴うストレスが心臓内の老化細胞を増加させ、炎症亢進によって心不全を引き起こす、もしくは悪性化させていると考えられる。申請者はこれまで、核小体がストレスの種類に応じてp53の活性を制御し、細胞死や細胞老化といった細胞の運命決定を行っていることを明らかにしている。本研究では、心不全における核小体を介した細胞老化機構の意義を解明し、核小体機能の制御方法を確立することによって新たな心不全治療法への応用を目指す。
解析の結果、大動脈狭窄術(TAC)を施したマウスの心臓において老化細胞が蓄積されることが分かった。それらの老化細胞では核小体の肥大化も認められた。さらに、NACという抗酸化剤を用いた実験の結果、ROSの生産量が増加しrRNA転写が亢進することが明らかとなった。また、マウス心臓より単離した初代培養細胞を用いて核小体制御化合物スクリーニングを行った。スクリーニングにより得られた化合物を心不全モデルマウスに投与したところ心臓組織中の老化細胞を除去できることが明らかとなった。現在はこの化合物が心不全モデルマウスの心機能を改善できるかを検討しているほか、老化マウスでも同様に老化細胞を除去できるか検討している。
心不全患者の心筋生検サンプルを用いて核小体の状態を検討した。その結果心不全患者の心臓組織において核小体の肥大とROSの増加が認められた。これらの結果をまとめて論文投稿できるように準備を進めている。
|
