肥満による重症喘息/難治性喘息の新規治療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19448
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (00758435)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 重症喘息 / 肥満喘息 / オートファジー

研究実績の概要

重症喘息/難治性喘息患者の難治化の要因として従来からの好酸球性炎症に加えて好中球炎症の関与が報告されている。特に近年の肥満による全身炎症が重症喘息/難治性喘息に深く関わっていることが明らかになってきている。加えて、成人肥満の増加のみならず小児肥満の増加も報告され、肥満による喘息コントロールの難治化、重症化は今後の喘息診療の大きな課題である。本研究ではマウス肥満喘息モデルを用いて、オートファジーやインフラマソームに焦点をあて、重症肥満喘息の難治化の病態を解明する。さらにはオートファジー及びインフラマゾームを介した気道炎症制御による治療法の開発に挑む。
１) 肥満喘息モデルマウスの作成：野生型マウス（C57BL/6, 3-4週齢）に普通食（Chow）あるいは60％の高脂肪食（HFD）を12-16週負荷し肥満マウスを作成した。肥満マウスを用いてハウスダスト（HDM）感作による喘息モデルマウスを作成し、気管支肺胞洗浄(BAL)及びメサコリン負荷による気道過敏性(AHR)の評価を行った。また一部肺を用いてHE染色により病理評価を行った。
２)遺伝子改変マウスの入手と維持・繁殖：LC3-GFPマウス、Atg5 floxマウス、Atg5 KOマウスを入手し、維持・繁殖を行っている。
３)肥満喘息におけるオートファジー：オートファジー欠損マウスを用いて、高脂肪食負荷による肥満喘息マウスの作成を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

野生型マウスを用いた検討により、肥満モデル及び肥満喘息モデルの作成法を確立した。またBAL及びAHRによる気道炎症や気道気道抵抗も安定的な評価が確立された。また遺伝子改変マウスの入手及び維持繁殖も良好である。

今後の研究の推進方策

オートファジー欠損マウスを用いて肥満喘息マウスを作成中であり、このマウスを解析し肥満喘息におけるオートファジーの役割を解明していく。またLC3-GFPマウスを用いて肥満喘息における各細胞レベルでのオートファジーの可視化にも挑む予定である。一方で高脂肪食負荷に16週間を要することから、マウスの維持と管理に予想以上の労力を要している。

次年度使用額が生じた理由

高脂肪食負荷による肥満マウスの作成に４ヶ月かかる。作成した肥満マウスは、気道過敏性や気管支肺胞洗浄液の解析を優先して行った。そのため当初予定したウエスタンブロットや共焦点顕微鏡による解析用のマウスが当該年度にそろわず、次年度に行う予定となったため。

次年度使用額の使用計画

抗体やマウス高脂肪食の購入及び必要な遺伝子改変マウスの維持・購入に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Respiratory impedance is correlated with morphological changes in the lungs on three-dimensional CT in patients with COPD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: 41709
  • DOI: 10.1038/srep41709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of urinary desmosines as a noninvasive diagnostic biomarker in patients with idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis (PPFE). (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyama Y, Enomoto N, Suzuki Y, Kono M, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Kuroishi S, Yokomura K, Toyoshima M, Imokawa S, Oishi K, Watanabe S, Kasahara K, Baba T, Ogura T, Ishii H, Watanabe K, Nishioka Y, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 123 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2016.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CD163 in polymyositis-related or dermatomyositis-related interstitial lung disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Suzuki Y, Hozumi H, Mori K, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suzuki D, Ogawa N, Nakashima R, Mimori T, Iwashita T, Suda T.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 1 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1214-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reply. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maazi H, Suzuki Y, Jung J, Akbari O
  • 雑誌名: Journal of Allergy & Clinical Immunology 巻: 2 ページ: 712-713
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.06.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of Macrophage-activated Marker CD163 for Diagnosis and Prognosis in Pulmonary Tuberculosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Shirai M, Asada K, Miwa S, Karayama M, Nakamura Y, Inui N, Shirai T, Hayakawa H, Baba S, Suda T.
  • 雑誌名: Annals of American Thoracic Society 巻: 1 ページ: 57-64
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.201607-528OC
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nicotinic acetylcholine receptor agonist attenuates ILC2-dependent airway hyperreactivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Galle-Treger L, Suzuki Y, Patel N, Sankaranarayanan I, Aron JL, Maazi H, Chen L, Akbari O
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 ページ: 13202
  • DOI: 10.1038/ncomms13202
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble hemoglobin scavenger receptor CD163 (sCD163) predicts mortality of community-acquired pneumonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enomoto Y, Yokomura K, Hozumi H, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 4 ページ: 375-7
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2016.07.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Morphological changes in small pulmonary vessels are associated with severe acute exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Suzuki Y, Uto T, Sato J, Imokawa S, Suda T
  • 雑誌名: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 巻: 11 ページ: 1435-55
  • DOI: 10.2147/COPD.S107424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastrointestinal Bleeding From Duodenal Aberrant Pancreas After Antiangiogenic Therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Karayama M, Akiyama N, Suzuki S, Inoue Y, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Gastroenterology 巻: 8 ページ: 689-690
  • DOI: 10.1097/MCG.0000000000000561
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性好酸球性肺炎の長期予後の検討 （多施設共同研究） (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勇三, 妹川 史朗, 豊嶋 幹生, 横村 光司, 中村 秀範, 黒石 重城, 乾 直輝, 中村 祐太郎, 小清水 直樹, 山田 孝, 白井 敏博, 増田 昌文, 早川 啓史, 須田 隆文
  • 学会等名: 日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] Long-term Outcome and Prognostic Factors of Chronic Eosinophilic Pneumonia: Fujiyama Cohort Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuzo Suzuki,Imokawa S, Mikio Toyoshima M, Yokomura K, Nakamura H, Kuroishi S, Koshimizu N, Yamada T, Shirai T, Masuda M, Hiroshi Ha H, Suda T
  • 学会等名: American Thoracic Society Annual Meeting 2016
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性好酸球性肺炎の長期予後の検討 （多施設共同研究） (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 勇三, 妹川 史朗, 豊嶋 幹生, 横村 光司, 中村 秀範, 黒石 重城, 乾 直輝, 中村 祐太郎, 小清水 直樹, 山田 孝, 増田 昌文, 白井 敏博, 早川 啓史, 須田 隆文
  • 学会等名: 日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-08 – 2016-04-10