肥満による重症喘息/難治性喘息の新規治療法の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19448
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (00758435)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 気管支喘息 / 肥満 / オートファジー

研究実績の概要

気管支喘息は気道炎症に起因する気道狭窄・気道過敏性の亢進を主病態とする炎症性肺疾患で、増加の一途をたどっている。重症喘息/難治性喘息は喘息全体の5－10％を占めるにすぎないが、重症喘息/難治性喘息に要する医療費が喘息医療費全体の約半分を占めていることから、喘息診療の大きな問題となっている。重症喘息の中でも特に難治とされるのが、肥満重症喘息サブタイプである。肥満重症喘息患者は好中球炎症が主体と考えられていたが、大規模データの解析により好酸球炎症～好中球炎症が主体のものまでheterogeneousな患者群であることが報告された。特に肥満による全身炎症が重症喘息・難治性喘息に深く関わっていることが明らかになってきている。本研究ではマウス肥満喘息モデルを用いてオートファジーおよびインフラマゾームに焦点を当てて、重症肥満喘息の難治化の病態を解明し、新規治療法の開発に挑む。
本年は遺伝子改変マウスを中心に肥満喘息モデル用いて検討を行った。
1）非肥満マウスと比較して肥満マウスは気道過敏性が亢進していた。一方で肥満マウスをHDMで感作した肥満喘息マウスは、非肥満喘息マウスと比較して好酸球を中心にBALの細胞数が低下し、気道過敏性も低下していた。
2)オートファジー遺伝子改変マウス（Atg5-/-マウス）を用いて肥満喘息マウスを作成したところ、肥満Atg5-/-喘息マウスではBAL中の好酸球が有意に増加し、気道過敏性も亢進していた。
3)Atg5-/-マウスおよびWT骨髄を用いてキメラマウスを作成し検討を行った。Atg5-/-マウス由来の細胞が、好酸球炎症と気道過敏性の亢進に関わっていることが示された。
4)肺特異的オートファジー遺伝子改変マウスを作成した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

オートファジー遺伝子改変マウス（肥満Atg5-/-マウス）での検討が順調に経過している。また肺特異的オートファジー遺伝子改変マウスの作成が終了し、このマウスを用いた解析の準備を進めている。

今後の研究の推進方策

中和抗体を肥満オートファジー遺伝子改変マウスに投与して、仮説の検証を遂行する。また肥満肥満オートファジー遺伝子改変マウスより気道上皮を単離し、ex vivoでの反応を解析する予定である。さらに作成した肺特異的オートファジー遺伝子改変マウスを用いて、肥満喘息モデルをの解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

肥満マウスの作成に時間を要することから使用マウスが予定より少数であった。本年は順調に肥満マウスが作成されていること、また遺伝子改変マウスの準備が整ったことから計画されている研究を遂行する。

研究成果

• [雑誌論文] Distinctive characteristics and prognostic significance of interstitial pneumonia with autoimmune features in patients with chronic fibrosing interstitial pneumonia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Kono M, Enomoto Y, Nishimoto K, Oyama Y, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Sugimura H, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 137 ページ: 167-175
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term management and persistent impairment of pulmonary function in chronic eosinophilic pneumonia: A review of the previous literature. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Suda T.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with sarcoidosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Inui N, Hozumi H, Inoue Y, Yasui H, Karayama M, Kono M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory impedance is correlated with airway narrowing in asthma using three-dimensional computed tomography. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Allergy 巻: 48 ページ: 278-287
  • DOI: 10.1111/cea.13083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Body size-adjusted dose analysis of pirfenidone in patients with interstitial pneumonia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uehara M, Enomoto N, Oyama Y, Suzuki Y, Kono M, Furuhashi K, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 23 ページ: 318
  • DOI: 10.1111/resp.13145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical diagnosis of idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis: A retrospective multicenter study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Nakamura Y, Satake Y, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Iwashita T, Kuroishi S, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Hayakawa H, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 133 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent impairment on spirometry in chronic eosinophilic pneumonia: A longitudinal observation study (Shizuoka-CEP study). (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Oyama Y, Hozumi H, Imokawa S, Toyoshima M, Yokomura K, Nakamura H, Kuroishi S, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Koshimizu N, Yamada T, Mori K, Masuda M, Shirai T, Hayakawa H, Sumikawa H, Johkoh T, Suda T.
  • 雑誌名: Annals Allergy Asthma and Immunology 巻: 119 ページ: 422-428
  • DOI: 10.1016/j.anai.2017.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between fraction of exhaled nitric oxide and airway morphology assessed by three-dimensional CT analysis in asthma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: 10187
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10504-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 10. Clinical Utility of YKL-40 in Polymyositis/dermatomyositis-associated Interstitial Lung Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, Fujisawa T, Enomoto N, Nakashima R, Enomoto Y, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Murakami A, Inui N, Nakamura Y, Mimori T, Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 44 ページ: 1394-1401
  • DOI: 10.3899/jrheum.170373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory impedance is correlated with morphological changes in the lungs on three-dimensional CT in patients with COPD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: 41709
  • DOI: 10.1038/srep41709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Distinct regulations of CD163+ macrophages and indoleamine 2,3-dioxygenase in lung cancer and infectious disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuzo Suzuki
  • 学会等名: American Thoracic Society
  • 国際学会