肥満による重症喘息/難治性喘息の新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19448
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00758435)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肥満喘息 / 重症喘息 / オートファジー / アレルギー

研究実績の概要

重症喘息の中でも特に難治とされるのが、肥満重症喘息サブタイプである。肥満重症喘息患者は好中球炎症が主体と考えられていたが、大規模データの解析により好酸球炎症～好中球炎症が主体のものまでheterogeneousな患者群であることが報告された。特に肥満による全身炎症が重症喘息・難治性喘息に深く関わっていることが明らかになってきている。本研究ではマウス肥満喘息モデルを用いてオートファジーに焦点を当てて、重症肥満喘息の難治化の病態を解明し、新規治療法の開発に挑む。本年はオートファジー遺伝子改変マウス（Atg5-/-マウス）を中心に肥満喘息モデル用いて検討を行った。
1) Atg5-/-マウスを用いて肥満喘息マウスを作成したところ、肥満Atg5-/-喘息マウスではBAL中の好酸球が有意に増加し、気道過敏性も亢進していた。肥満Atg5-/-喘息マウス肺ではGATA3およびSTAT-6の発現も有意に上昇していた。
2) Atg5-/-マウスおよびWT骨髄を用いてキメラマウスを作成し検討を行ったところ、上記1)の結果を支持する結果が得られた。またAtg5-/-マウス由来の免疫細胞と気道上皮細胞が協調して強い好酸球性炎症と気道過敏性の亢進を惹起していることが示唆された。
3) 肺クララ細胞特異的Atg5を欠失させたAtg5-CCSP Creマウスを作成した。Atg5-CCSP Cre肥満喘息マウスでは強い好酸球性炎症や気道過敏性亢進は認められなかった。
4) 気道上皮細胞から分泌され免疫細胞を介して好酸球性炎症を惹起する上皮関連サイトカインのうち、肥満Atg5-/-喘息マウスではTSLPの発現が亢進していた。そこで抗TSLP抗体を肥満Atg5-/-喘息マウスに投与したところ、肥満Atg5-/-喘息マウスの好酸球炎症と気道過敏性亢進はTSLP依存性であることが示された。以上の研究により、高度の好酸球性炎症を伴う重症肥満喘息では、オートファジー低下によってもたらされるTSLP上昇が病因に関与すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Successful classification of macrophage-mannose receptor CD206 in severity of anti-MDA5 antibody positive dermatomyositis associated ILD (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiike Yasuoki, Suzuki Yuzo, Fujisawa Tomoyuki, Yasui Hideki, Karayama, Masato, Hozumi Hironao, Furuhashi Kazuki, Enomoto Noriyuki, Nakamura Yutaro, Inui Naoki, Ogawa Noriyoshi, Suda Takafumi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide cloud-based integrated database of idiopathic interstitial pneumonias for multidisciplinary discussion (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Tomoyuki、Mori Kazutaka、Mikamo Masashi、et al.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 印刷中 ページ: 1802243～1802243
  • DOI: 10.1183/13993003.02243-2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid and intravenous cyclophosphamide in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: A propensity score‐matched analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Hironao、Hasegawa Hirotsugu、Miyashita Koichi、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Kono Masato、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Hashimoto Dai、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Yokomura Koshi、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Respirology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/resp.13506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Switch maintenance therapy with S-1 after induction therapy with carboplatin and nanoparticle albumin-bound paclitaxel in advanced lung squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Norimichi、Karayama Masato、Inui Naoki、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inami Nao、Matsuura Shun、Kaida Yusuke、Uto Tomohiro、Matsui Takashi、Asada Kazuhiro、Matsuda Hiroyuki、Fujii Masato、Toyoshima Mikio、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00747-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of the modified Medical Research Council dyspnea scale with airway structure assessed by three-dimensional CT in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasui Hideki、Inui Naoki、Karayama Masato、Mori Kazutaka、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Watanabe Hiroshi、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 146 ページ: 76～80
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.11.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Glucocorticoids and Calcineurin Inhibitors for Anti-aminoacyl-tRNA Synthetase Antibody?positive Polymyositis/dermatomyositis?associated Interstitial Lung Disease: A Propensity Score?matched Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Hironao、Fujisawa Tomoyuki、Nakashima Ran、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Kono Masato、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Mimori Tsuneyo、Suda Takafumi
  • 雑誌名: The Journal of Rheumatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3899/jrheum.180778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methotrexate-associated Lymphoproliferative Disorder with Diffuse Ground-Glass Opacities (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Kazuo、Suzuki Yuzo、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Baba Satoshi、Suda Takafumi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 199 ページ: 1031～1033
  • DOI: 10.1164/rccm.201806-1115IM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in clinical features of acute exacerbation between connective tissue disease-associated interstitial pneumonia and idiopathic pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Noriyuki、Oyama Yoshiyuki、Enomoto Yasunori、Yasui Hideki、Karayama Masato、Kono Masato、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Chronic Respiratory Disease 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.1177/1479972318809476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct profile and prognostic impact of body composition changes in idiopathic pulmonary fibrosis and idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yuzo、Yoshimura Katsuhiro、Enomoto Yasunori、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-32478-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-17A Attenuates IFN-λ Expression by Inducing Suppressor of Cytokine Signaling Expression in Airway Epithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwa Mitsuru、Fujisawa Tomoyuki、Mori Kazutaka、Yamanaka Katsumasa、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Hozumi Hironao、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suzuki Tetsuro、Maekawa Masato、Suda Takafumi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 ページ: 2392～2402
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prophylactic aprepitant is better than salvage for carboplatin-based chemotherapy: a propensity score-matched analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Karayama Masato、Inui Naoki、Tanaka Kazuki、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 35 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1199-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage mannose receptor, CD206, predict prognosis in patients with pulmonary tuberculosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yuzo、Shirai Masahiro、Asada Kazuhiro、Yasui Hideki、Karayama Masato、Hozumi Hironao、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Shirai Toshihiro、Hayakawa Hiroshi、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31565-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in airway structural changes assessed by 3-dimensional computed tomography in asthma and asthma?chronic obstructive pulmonary disease overlap (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwa Mitsuru、Fujisawa Tomoyuki、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Mori Kazutaka、Hashimoto Dai、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Hozumi Hironao、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Annals of Allergy, Asthma & Immunology 巻: 121 ページ: 704～710.e1
  • DOI: 10.1016/j.anai.2018.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Acquired Epidermal Growth Factor Receptor T790M Mutation after the Addition of Bevacizumab to Preceding Erlotinib Monotherapy in a Lung Cancer Patient with Leptomeningeal Metastases (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Kazuo、Karayama Masato、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 3423～3427
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1062-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in pulmonary endothelial cell properties during bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Shinpei、Inui Naoki、Hakamata Akio、Suzuki Yuzo、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Watanabe Hiroshi、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 19 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12931-018-0831-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody in idiopathic interstitial pneumonias (2018)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Hironao、Oyama Yoshiyuki、Yasui Hideki、Suzuki Yuzo、Kono Masato、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0199659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Switch maintenance therapy with docetaxel and bevacizumab after induction therapy with cisplatin, pemetrexed, and bevacizumab in advanced non-squamous non-small cell lung cancer: a phase II study (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Koji、Karayama Masato、Inui Naoki、Yasui Hideki、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inami Nao、Matsuura Shun、Kaida Yusuke、Matsui Takashi、Asada Kazuhiro、Matsuda Hiroyuki、Fujii Masato、Toyoshima Mikio、Imokawa Shiro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 35 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1172-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic evaluation of serum ferritin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Noriyuki、Oyama Yoshiyuki、Enomoto Yasunori、Mikamo Masashi、Karayama Masato、Hozumi Hironao、Suzuki Yuzo、Kono Masato、Furuhashi Kazuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: The Clinical Respiratory Journal 巻: 12 ページ: 2378～2389
  • DOI: 10.1111/crj.12918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of serum Aspergillus-galactomannan antigen to evaluate the risk of severe acute exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Katsuhiro、Suzuki Yuzo、Inoue Yusuke、Nishimoto Koji、Mori Kazutaka、Karayama Masato、Hozumi Hironao、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Yokomura Koushi、Imokawa Shiro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0198479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PD-1 Immune Checkpoint Inhibitor Alters Airway Inflammation and Pulmonary Function: A Prospective Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuzo Suzuki
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 抗PD-1抗体が気道炎症および肺機能に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木勇三
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 抗PD-1抗体が気道炎症および肺機能に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木勇三
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会