間質性肺疾患合併多発性筋炎/皮膚筋炎における筋炎特異的抗体とバイオマーカーの研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19449
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 穗積 宏尚 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (40771457)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 筋炎特異的抗体 / キチナーゼ3様タンパク1 / YKL-40 / 皮膚筋炎 / 多発性筋炎 / 間質性肺疾患 / 間質性肺炎 / バイオマーカー

研究実績の概要

当院で診断した間質性肺疾患合併多発性筋炎/皮膚筋炎症例の診断時保存血清や気管支肺胞洗浄液（BALF）を用いて、以下の解析を行った。

[1］保存血清を用いて筋炎特異的抗体(MSA)の測定を行い、患者群をMSAサブグループに分類し、臨床情報との関連を解析した。連続60例のうち、抗ARS抗体陽性例が26例(43.3％)、抗MDA5抗体陽性例が15例(25％)、抗SRP抗体陽性例が3例(5％)、抗TIF1γ抗体陽性例が1例(1.7％)、残りの15例(25％)がMSA陰性であった。抗MDA5抗体陽性群は他群と比較して、急性/亜急性発症のILDが多く、血清フェリチン値が有意に高く、血清KL-6値高値の割に血清SP-D値が極端に低かった。また、初期治療後の90日生存率が最も低かった。しかし、初期治療成功例のほとんどが長期生存していた。一方、抗ARS抗体陽性群やMSA陰性群は半数以上が慢性発症のILDであり、初期治療反応性は良好で、90日生存率は抗MDA5抗体陽性群と比較して有意に良好だった。特に、抗ARS抗体陽性群は長期予後も良好であった。本疾患では、MSAサブグループ毎に臨床的表現型や治療反応性・予後が大きく異なるため、診断時のMSA測定が治療戦略決定のために重要であることが示唆された。

[2] LS-MS/MSを用いたショットガンプロテオミクス法にて、患者のBALF中に検出されるタンパクを網羅的に同定し、臨床情報との関連を解析した。BALF中にはマクロファージ関連分子の検出頻度が有意に高く、その分子プロファイルをもとに、血清中のいくつかの分子を測定した。その結果、血清CD163やキチナーゼ3様タンパク1（YKL-40）が本疾患の重症度や疾患活動性、予後と関連することが明らかになった。これらの分子は本疾患の新しいバイオマーカー候補となる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度予定していた筋炎特異的抗体と本疾患の臨床的特徴との関連が検討できた。
また、ショットガンプロテオミクス手法によって気管支肺胞洗浄液を用いて新規バイオマーカー候補を発見した。次年度は血清を用いたプロテオーム解析を予定している。

今後の研究の推進方策

今後は検体の収集を続け、気管支肺胞洗浄液よりも複雑な分子プロファイルを形成している血清や病理組織を用いたプロテオーム解析を予定している。

次年度使用額が生じた理由

今年度は、筋炎特異的抗体やYKL-40などのバイオマーカーに関する研究や、血清プロテオーム解析に関しては実験系の確立や検体収集が中心となっており、予定していた血清の網羅的プロテオーム解析は次年度に行う方針としたため。

次年度使用額の使用計画

次年度の血清網羅的プロテオーム解析に用いる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Type-1 polarised dendritic cells are a potent immunogen against Mycobacterium tuberculosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satake Y, Nakamura Y, Kono M, Hozumi H, Nagata T, Tsujimura K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Fujiyama T, Tokura Y, Matsui T, Yokomura K, Shirai M, Hayakawa H, Suda T.
  • 雑誌名: International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 巻: 21 ページ: 523～530
  • DOI: 10.5588/ijtld.16.0371.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for long-term outcome in polymyositis/dermatomyositis-associated interstitial lung diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, Hozumi H, Kono M, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Nakashima R, Imura Y, Mimori T, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 55 ページ: 130-137
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2016.09.006.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CD163 in polymyositis-related or dermatomyositis-related interstitial lung disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Y, Suzuki Y, Hozumi H, Mori K, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suzuki D, Ogawa N, Nakashima R, Mimori T, Iwashita T, Suda T.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 19 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1214-8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Respiratory impedance is correlated with morphological changes in the lungs on three-dimensional CT in patients with COPD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Inui N, Mori K, Kono M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 41709
  • DOI: doi: 10.1038/srep41709.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive assessment of myositis-specific autoantibodies in polymyositis/dermatomyositis-associated interstitial lung disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, Fujisawa T, Nakashima R, Johkoh T, Sumikawa H, Murakami A, Enomoto N, Inui N, Nakamura Y, Hosono Y, Imura Y, Mimori T, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 121 ページ: 91-99
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2016.10.019.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Implication of Proteinase-3-antineutrophil Cytoplasmic Antibody in Patients with Idiopathic Interstitial Pneumonias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, Enomoto N, Oyama Y, Kono M, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • 雑誌名: Lung 巻: 194 ページ: 235-242
  • DOI: 10.1007/s00408-016-9851-x.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nonspecific interstitial pneumonia preceding diagnosis of collagen vascular disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nakamura Y, Yoshimura K, Enomoto Y, Oyama Y, Hozumi H, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Hamada E, Colby TV, Maekawa M, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 117 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2016.05.030.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble hemoglobin scavenger receptor CD163 (sCD163) predicts mortality of community-acquired pneumonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enomoto Y, Yokomura K, Hozumi H, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 73 ページ: 375-377
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2016.07.004.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased levels of serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein in idiopathic pulmonary fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nakamura Y, Oyama Y, Mori K, Hozumi H, Karayama M, Hashimoto D, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Yamada M, Hamada E, Colby TV, Maekawa M, Suda T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 115 ページ: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2016.04.013.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 間質性肺疾患を合併した多発性筋炎/皮膚筋炎患者における抗ARS抗体と抗MDA-5抗体測定の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 穗積宏尚
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] Serum anti-ARS and anti-MDA-5 antibodies are useful biomarkers for predicting the prognosis in patients with polymyositis/dermatomyositis-associated interstitial lung disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, et al
  • 学会等名: American Thoracic Society 2016 International Conference
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-24
  • 国際学会
• [学会発表] 多発性筋炎/皮膚筋炎に合併した間質性肺疾患患者における筋炎特異的抗体の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 穗積宏尚
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-08 – 2016-04-10