| 研究課題/領域番号 |
16K19452
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
田村 大介 神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80646597)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 肺がん / EGFR-TKI / 皮膚障害 |
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| 研究実績の概要 |
EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対して、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）は劇的な効果を示すことが証明されたが、その毒性による中断が問題となっている。EGFR-TKIの有害事象として最も多く、その中断、減量理由として最も多いのが皮膚障害である。本研究の目的は、EGFR-TKI誘導性皮膚障害に対するアダパレンの作用機序の解明と、その効果を実証する前向き臨床試験の計画、実行によってEGFR-TKI誘導性皮膚障害を克服することである。本研究は、現有薬剤を活用した毒性の克服により、効率的に生存率を改善させるのみならず、今後の更なる効果的な治療薬の開発にもつながっていくと考えられる。
ヒト皮膚角化細胞HaCaT細胞をTNF-αとIL-1βの存在下でエルロチニブで刺激したところ、CCL2、CCL27、IL-8などの炎症性サイトカインの産生亢進がみられるが、アダパレンの投与により有意に抑制されることを明らかにした（P<0.05）。またエルロチニブにより誘導されるIκBαやp65のリン酸化がアダパレンにより抑制されること、NFκBシグナルを阻害するRARγの発現がアダパレンにより亢進することを明らかにした。さらにwound-healing assayにより上皮の修復課程がエルロチニブの存在下で抑制されたのが、アダパレンの投与により修復課程が改善することを明らかにした。以上より、HaCaT細胞においてアダパレンはNFκBシグナルを抑制することによりエルロチニブの皮膚障害を抑制する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成29年度に予定していたアダパレンの薬理作用に関するin vitroの系の実験を終了することが出来た。EGFR-TKI投与により生じるⅰ）炎症性サイトカインの産生促進、ⅱ）抗菌ペプチド、接着因子などの上皮防御因子の産生低下などの変化について、アダパレンの付加による変化を検討し、アダパレンの薬理作用を明らかにした。その後、薬理作用の機序について炎症性サイトカインの産生への影響の点から解析した。アダパレンの作用点であるレチノイン酸受容体γ（RARγ）と炎症性サイトカインの転写を司るNFκBの相互作用を解析したことで、アダパレンの作用機序が明らかとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒトの表皮細胞を一株増やして同様の解析を行う予定である。また、アダパレンとエルロチニブの投与順序に関する検討を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2つ目の細胞株を用いた実験を開始することが出来ず、次年度使用額が生じた。次年度使用額は2つ目の皮膚角化細胞を用いた解析に使用する。
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