研究課題
EGFR 遺伝子変異を伴う肺癌は，日本人の非喫煙者に発生する肺がんの半数以上を占め，非常に重要な疾患群である。EGFR チロシンリン酸化阻害薬（TKIｓ）は，がんの直接的な原因であるEGFR の増殖シグナルを阻害することで劇的な効果を示すものの，獲得耐性が生じることが未解決の課題である。その耐性機序の50-60％は，耐性遺伝子変異であるEGFR T790M であることが知られている。本研究では，EGFR 遺伝子変異を有する既知の肺癌細胞株のマウス皮下腫瘍腫瘍モデル，遺伝子改変マウスおよび患者組織の直接移植モデルを用い，EGFR-TKIs，抗EGFR 抗体および血管新生阻害薬を併用し集学的にEGFR を阻害することで耐性を克服するのみならず，長期的な肺癌の制御，治癒を目指した治療戦略の基礎的検討を行い，臨床試験のための基礎データ収集することを目的としている。① in vitro における検討として，MTT アッセイ法を用い，複数の肺癌細胞株に対するEGFR 阻害薬AZD9291 のIC50 を測定し、AZD9291 がEGFR 遺伝子変異を持つ肺癌細胞に特異的に効果を示すことができた。② 皮下腫瘍マウスモデルとして，細胞を200 万/mouse で皮下投与し10 日後に腫瘍形成を確認し，薬剤投与を開始する。コントロール群・AZD9291 単剤群・Cetuximab 単剤群・Bevacizumab 単剤群・AZD9291/Cet 併用群・AZD9291/Bev 併用群・AZD9291/Cet/Bev 併用群の効果を検証した。AZD9291 は10mg/kg/Day 経口投与，その他の薬剤は前研究を踏襲し（Kudo et al Mol Oncol 2017),Cet は0.1mg/body を週1 回，Bev は，2 mg/kg を週2 回 腹腔内投与としたが、忍容性十分で、薬剤の増量が可能であった。現状、AZD9291単剤よりAZD9291/Cetu,AZD9291/Bev、またAZD9291/Cet/Bevが優れた腫瘍抑制効果を示すところまで確認できた。
2: おおむね順調に進展している
おおむね予定通りの結果が得られている。
異なる細胞株、異なる実験モデルを用い、併用治療の優越性を検証する。また、そのメカニズムにつきmRNA,タンパク発現の変化を包括的にスクリーニングし検証する。
前研究の経験が生かされ、予定より予備実験の施行回数が少なくて済んだため、実験動物、試薬の必要用量が少なくて済んだ。
繰り越し金は、次年度の検証実験に使用する。
すべて 2017 2016
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件)
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doi: 10.1002/1878-0261.12063.
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