研究課題
本研究では、線維細胞のがん幹細胞制御における役割について検討した。まず、健常人末梢血由来の線維細胞と肺がん細胞株をSCIDマウスの皮下に共接種し、線維細胞との共接種で肺がん細胞の皮下腫瘍形成率が増強することを見出した。この結果から、線維細胞ががん幹細胞の特徴である腫瘍形成能を増強する可能性が示唆された。がん幹細胞の指標の一つであるsphere形成能を評価したところ、線維細胞の培養上清を用いることで肺がん細胞はsphereを形成した。これらの結果から、線維細胞由来の液性因子ががん幹細胞化に重要な役割を果たしていることが示唆された。次にメンブレンベース抗体アレイとマイクロアレイ法を用いた網羅的解析、および中和抗体と受容体阻害剤を用いたsphere形成阻害実験により、線維細胞が分泌するosteopontin (OPN)、CC-chemokine ligand 18 (CCL-18)、plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)ががん幹細胞の制御に重要であることを見出した。これらの分泌蛋白に共通する細胞内シグナル伝達経路であるPI3K/AKT経路に着目し、AKT阻害薬により線維細胞が増強する肺がん細胞のsphere形成能と皮下腫瘍形成能が抑制されることを確認した。さらに肺がん術後組織切片を用いた検討を行い、がん幹細胞に関連する転写因子であるOct-4、Sox-2、Nanog陽性症例は陰性症例と比較しがん間質の線維細胞数が有意に多いことを示し、実験的に証明した線維細胞とがん幹細胞化の関連をヒトの臨床検体でも確認した。以上の結果から、線維細胞はOPN、CCL-18、PAI-1などの液性因子を介し、肺がん細胞のPI3K/AKT経路を活性化することで、肺がん細胞のがん幹細胞化を増強することが示唆された。
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Cancer Letters
巻: 421 ページ: 17～27
10.1016/j.canlet.2018.02.016
