ナトリウムリン酸共輸送体(Npt2b)欠損マウスを用いた肺胞微石症の病態解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19460
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 齋藤 充史 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00768939)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肺胞微石症 / マウスモデル / 低リン食治療法 / リン吸着剤 / 肺胞マクロファージ

研究実績の概要

肺胞微石症はSLC34A2遺伝子変異が原因で肺胞内にリン酸カルシウム結石を生じる希少肺疾患である。日本は世界で最多の症例報告があるが現在まで有効な治療法はなく、その開発が急務である。本申請研究では、低リン食療法の容量効果・副作用解析をさらに進展させることを目的に研究を進めた。容量効果・副作用解析では30-50％程度のリン低減食で有効であることを証明し、懸念された骨量低下も認めなかった。しかし特に低齢マウスで体重減少が確認され、一般にリン摂取量はタンパク質摂取と相関することから栄養障害が原因と推測する。そのため臨床応用へ導くには食事制限に頼らない新たな視点の治療が求められる。解決策として、慢性腎不全時の高リン血症に適応のあるリン吸着剤の併用療法が、タンパク質を減らさずにリン摂取量を減らすことができる点に着目し、さらに検討を進めている段階である。
また肺胞マクロファージは微石を貪食し分解する過程で機能障害を呈し、肺胞蛋白症のような肺サーファクタントの蓄積が生じる。肺胞マクロファージ機能障害は、特定の粉塵吸入を契機に発症する肺胞蛋白症発症例など実際の臨床でも重要な課題である。本研究申請ではTomocube 3D顕微鏡を用い、肺胞微石症マウスの肺胞マクロファージ内に微石が存在することを明らかにした。今後は、微石という異物貪食を契機に肺胞マクロファージが機能障害を起こすメカニズムを解明したい。肺胞微石症の病態をより詳細に明らかにできるだけでなく、肺胞マクロファージをターゲットとした新規治療法の開発という新しい研究シーズにつながることも期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cincinnati(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Cincinnati
• [雑誌論文] Impaired diversity of the lung microbiome predicts progression of idiopathic pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Youhei、Saito Atsushi、Chiba Hirofumi、Kuronuma Koji、Ikeda Kimiyuki、Kobayashi Tomofumi、Ariki Shigeru、Takahashi Motoko、Sasaki Yasushi、Takahashi Hiroki
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 19 ページ: 34
  • DOI: 10.1186/s12931-018-0736-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein A down-regulates epidermal growth factor receptor by mechanisms different from those of surfactant protein D. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Saito A, Uehara Y, Takamiya R, Kuronuma K, Chiba H, Sakuma Y, Takahashi H, Kuroki Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 ページ: 18565
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.800771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum surfactant protein D predicts the outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kimiyuki、Shiratori Masanori、Chiba Hirofumi、Nishikiori Hirotaka、Yokoo Keiki、Saito Atsushi、Hasegawa Yoshihiro、Kuronuma Koji、Otsuka Mitsuo、Yamada Gen、Takahashi Hiroki
  • 雑誌名: Respir Med. 巻: 131 ページ: 184～191
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamiya Rina、Uchida Koji、Shibata Takahiro、Maeno Toshitaka、Kato Masaki、Yamaguchi Yoshiki、Ariki Shigeru、Hasegawa Yoshihiro、Saito Atsushi、Miwa Soichi、Takahashi Hiroki、Akaike Takaaki、Kuroki Yoshio、Takahashi Motoko
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 8304
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08588-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein D inhibits activation of non-small cell lung cancer-associated mutant EGFR and affects clinical outcomes of patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Umeda Y、Hasegawa Y、Otsuka M、Ariki S、Takamiya R、Saito A、Uehara Y、Saijo H、Kuronuma K、Chiba H、Ohnishi H、Sakuma Y、Takahashi H、Kuroki Y、Takahashi M
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 36 ページ: 6432～6445
  • DOI: 10.1038/onc.2017.253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant Protein A Inhibits Growth and Adherence of UropathogenicEscherichia coliTo Protect the Bladder from Infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Jiro、Takahashi Motoko、Saito Atsushi、Murata Masaki、Kurimura Yuichiro、Nishitani Chiaki、Takamiya Rina、Uehara Yasuaki、Hasegawa Yoshihiro、Hiyama Yoshiki、Sawada Norimasa、Takahashi Satoshi、Masumori Naoya、Kuroki Yoshio、Ariki Shigeru
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 198 ページ: 2898～2905
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein A (SP-A) and SP-A-derived peptide attenuate chemotaxis of mast cells induced by human β-defensin 3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara Yasuaki、Takahashi Motoko、Murata Masaki、Saito Atsushi、Takamiya Rina、Hasegawa Yoshihiro、Kuronuma Koji、Chiba Hirofumi、Hashimoto Jiro、Sawada Norimasa、Takahashi Hiroki、Kuroki Yoshio、Ariki Shigeru
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 485 ページ: 107～112
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogenic stimulation accelerates influenza-induced mortality by increasing susceptibility of alveolar type II cells to infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Nikolaidis Nikolaos M.、Noel John G.、Pitstick Lori B.、Gardner Jason C.、Uehara Yasuaki、Wu Huixing、Saito Atsushi、Lewnard Kara E.、Liu Huan、White Mitchell R.、Hartshorn Kevan L.、McCormack Francis X.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 ページ: E6613～E6622
  • DOI: 10.1073/pnas.1621172114
  • 査読あり
• [学会発表] Preclinical Studies Reveal Low Phosphate Diet as a Potential Therapy for Pulmonary Alveolar Microlithiasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Uehara , Nikolaos M. Nikolaidis , Atsushi Saito , Lori B. Pitstick , Huixing Wu , Hassane Amlal , Kathleen LaSance , Jason C. Woods , Jinbang Guo , Francis X. McCormack ,
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 肺胞微石症の治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤充史
  • 学会等名: 第53回日本肺サーファクタント・界面医学会学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 呼吸器疾患に対するトランスレーショナルリサーチ～肺胞微石症を中心に～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤充史
  • 学会等名: 第3回函館呼吸器フロンティアセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Pulmonary collectins provide a first line of defense against L. Pneumophila through inhibiting their type IV secretion system. (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤充史、有木茂、高橋弘毅、黒木由夫
  • 学会等名: 欧州呼吸器学会 年次総会 2017
  • 国際学会
• [図書] 分子呼吸器病学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤充史
  • 総ページ数: 119
  • 出版者: 先端医学社
  • ISBN: 978-4-86550-161-2