「腸-腎連関」から導く腎臓病の病態解明と新規治療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19474
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 三島 英換 東北大学, 大学病院, 助教 (00706939)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / 腸内細菌 / メタボローム / メタゲノム / 腸腎連関

研究実績の概要

腸管および腸内細菌叢は慢性腎臓病を含む腎臓病の病態形成に関与することが知られてきており近年この臓器連関である腸腎連関が注目されている。しかしながら慢性腎臓病時に腸内細菌叢がどのように関わるかその体系的な影響は未だ明らかではない。本研究課題では、この腸腎連関のさらなる解明を行うことで、腸管・腸内細菌をターゲットする新たな腎臓病の治療介入方法や治療薬の開発を目標とするものである。平成２８年度には腸内細菌叢を有する通常飼育マウスと無菌環境で飼育することで腸内細菌叢を完全に欠失した無菌マウスを用いてそれぞれ腎不全モデル（アデニン誘発腎不全モデル）を作成し両群を比較解析を進めることで、腎不全進行における腸内細菌叢の体系的影響の同定を目指した。CE-TOFMSを活用したメタボローム解析を行った結果、腎不全時に体内に蓄積する尿毒素の内、１１種の物質（インドキシル硫酸、p-クレシル硫酸、フェニル硫酸、コール酸、馬尿酸、トリメチルアミン-N-オキシド、フェナセチル酸、グルタル酸、ジメチルグリシン、2ハイドロキシペンタン酸、2－グアニジノ酪酸）がその蓄積に腸内細菌が大きく寄与する腸内細菌由来尿毒素群であることを同定した。さらに無菌マウスでは腸管での短鎖脂肪酸の産生消失および腸管でのアミノ酸利用効率の低下を認めており、これが腎不全進行に負に寄与している可能性を示唆する結果を得た。従って腸内細菌叢は腎不全の病態に正負両面に寄与していることを明らかにした

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

無菌環境で飼育して腸内細菌叢が欠落した腎不全モデルマウスの解析を進めることで、腎不全進行における腸内細菌叢の体系的影響を同定することができた。

今後の研究の推進方策

腸内環境を改善させうる種々の薬剤を用いてCKDに対する腎保護効果および腎障害進展抑制効果の有無について主に動物モデルを用いて検討を行う。

次年度使用額が生じた理由

動物実験から採取取得したサンプルのデータ解析を先行してすすめたため予定していた動物実験の一部を次年度に行うこととしたため。

次年度使用額の使用計画

動物実験用のマウス購入費および飼育維持費として使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] ‘Lead pipe’-like stiff aorta with grossly widened pulse pressure in burned-out Takayasu arteritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Suzuki Takehiro、Hashimoto Junichiro、Abe Takaaki、Ito Sadayoshi
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging 巻: 18 ページ: 819～819
  • DOI: 10.1093/ehjci/jex047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the impact of gut microbiota on uremic solute accumulation by CE-TOFMS-based metabolomics approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Shinji Fukuda, Chikahisa Mukawa, Akinori Yuri, Yoshitomi Kanemitsu, Yotaro Matsumoto, Yasutoshi Akiyama, Noriko N. Fukuda, Hiroki Tsukamoto, Kei Asaji, Hisato Shima, Koichi Kikuchi, Chitose Suzuki, Takehiro Suzuki, Yoshihisa Tomioka, Tomoyoshi Soga, Sadayoshi Ito and Takaaki Abe
  • 雑誌名: Kidney International 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 36618
  • DOI: 10.1038/srep36618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腸内細菌と腎臓病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 雑誌名: 腎・高血圧の最新治療 巻: 5 ページ: 187
• [雑誌論文] 腎臓・透析領域の新薬：ルビプロストン (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 81 ページ: 243-245
• [雑誌論文] 慢性腎臓病および透析患者の便秘 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 雑誌名: Medicina 巻: 53 ページ: 1420-1423
• [雑誌論文] 腸内細菌と慢性腎臓病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 福田真嗣 阿部高明
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 12 ページ: 18-23
• [学会発表] Evaluation of the impact of gut microbiota on uremic solute accumulation by CE-TOFMS-based metabolomics approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Shinji Fukuda, Takehiro Suzuki, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe
  • 学会等名: The 6th Chronic kidney disease frontier meeting
  • 発表場所: The castle plaza hotel（Nagoya, Japan）
  • 年月日: 2017-02-25
  • 国際学会
• [学会発表] ウレミックトキシン蓄積における腸内細菌叢の関与の同定―無菌腎不全マウスのメタボローム解析から (2017)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 福田真嗣 鈴木健弘 伊藤貞嘉 阿部高明
  • 学会等名: 第1回Uremic Toxin研究会学術集会
  • 発表場所: ベルサール八重洲(東京)
  • 年月日: 2017-02-18
• [学会発表] 当初無症候性であった腎動脈脈狭窄が進行したことで短期間での腎萎縮を来した１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫻田冴響 三島英換 鈴木健弘 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第201回内科学会東北地方会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-02-18
• [学会発表] たこつぼ心筋症の病態形成における発症前からの潜在的心筋虚血の進行：発症前後の心電図変化を捉えた一例から (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 橋本潤一郎 竹内陽一 長澤将 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第20回心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京）
  • 年月日: 2016-12-17
• [学会発表] 尿毒素蓄積とCKD 病態における腸内細菌叢の関与‐無菌腎不全マウスとCE-TOFMS を用いた解析‐ (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換、福田真嗣、島久登、菊地晃一、鈴木健弘、伊藤貞嘉、阿部高明
  • 学会等名: 第7回腎不全研究会
  • 発表場所: 灘尾ホール（東京）
  • 年月日: 2016-12-10
• [学会発表] Evaluation of the Impact of Gut Microbiota on Uremic Solute Accumulation by CE-TOFMS-Based Metabolomics Approach (2016)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Takehiro Suzuki, Hisato Shima, Koichi Kikuchi, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe
  • 学会等名: ASN Kidney week 2016
  • 発表場所: McCormick Place（Chicago, IL, US）
  • 年月日: 2016-11-16 – 2016-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] わずかな領域の腎虚血が高血圧の原因となった分枝型腎血管性高血圧の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 鈴木健弘 菊地晃一 島久登 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] 腎動脈狭窄による腎虚血診断のためのDiffusion-Weighted MRIの有用性と臨床応用性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 大田英揮 鈴木健弘 菊地晃一 島久登 橋本潤一郎 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30 – 2016-10-02
• [学会発表] 一般住民における血中1-メチルアデノシン濃度と予後との関連性ー大迫研究ー (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島 英換、菊地 晃一、島 久登、鈴木 健弘、今井 潤、伊藤 貞嘉、阿部 高明
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [備考] 東北大学病院 腎・高血圧・内分泌科
  • URL: http://www.int2.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] 東北大学大学院医工学研究科 生体再生医工学講座 分子病態医工学分野
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~takaabe/