研究課題
本研究の目的は、薬剤性腎障害について、近位尿細管上皮細胞に発現するメガリンの関与を明らかにし、メガリンをターゲットとした、薬剤性腎障害の新しい予防法及び検査法を開発することである。水晶発振子マイクロバランス法を用いて、メガリンと腎障害薬物との物理的結合の解析を行った。その結果コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンとメガリンとの結合が認められ、さらに新たなメガリンリガンドであるシラスタチンにより競合阻害されることが見出された。モザイク型腎特異的メガリンKOマウス(ApoE-cre)を用いて、メガリンの発現と腎障害の関連を解析した。コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンいずれにおいても、メガリン発現部位に一致した尿細管障害が認められ、メガリンが腎障害の一因となっていることが明らかとなった。これら薬剤による腎障害については、シラスタチンの同時投与を行うことで、尿細管障害が軽減することもマウスモデルで確認を行っている。メガリンに対して競合阻害を行うことで、腎毒性薬物のメガリンを介した尿細管取り込みが減少し、尿細管障害が軽減したものと考えられる。シラスタチンは、コリスチンやバンコマイシンの抗菌活性に影響しないことも同時に明らかとなっており、腎障害軽減薬として臨床応用が期待される。
2: おおむね順調に進展している
腎毒性薬物とメガリンとの結合の確認、マウス薬剤性腎障害モデルを用いたメガリンによる腎障害発症機序の解析、シラスタチンによる腎毒性軽減効果の確認など当初の計画以上の進展が認められた。一方、腎障害の新規検査法の開発として尿中メガリンの解析を行っているが、症例集積がいまだ不十分な状況となっている。総合的に概ね順調な進展と判断した。
研究計画に沿って、概ね順調に進展がみられており当初の計画通りに研究を推進していく。薬剤性腎障害症例の集積については、対象を拡大して症例の解析に当たる方針。
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J Am Soc Nephrol
巻: 28(6) ページ: 1783-1791
10.1681/ASN.2016060606
