研究課題
本研究の目的は、薬剤性腎障害について、近位尿細管上皮細胞に発現するメガリンの関与を明らかにし、メガリンをターゲットとした薬剤性腎障害の新しい予防法及び検査法を開発することである。水晶発振子マイクロバランス法を用いて、メガリンと腎障害薬物との物理的結合の解析を行った。その結果コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンとメガリンとの結合が認められ、さらに新たなメガリンリガンドであるシラスタチンにより競合阻害されることが認められた。モザイク型腎特異的メガリンKOマウス(ApoE-cre)を用いて、メガリンの発現と腎障害の関連を解析した。コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンいずれにおいても、メガリン発現部位に一致した尿細管障害が認められ、メガリンが腎障害の一因となっていることが明らかとなった。これら薬剤による腎障害については、シラスタチンの同時投与を行うことで尿細管障害が軽減することもマウスモデルで確認を行った。メガリンに対して競合阻害を行うことで、腎毒性薬物のメガリンを介した尿細管取り込みが減少し、尿細管障害が軽減したものと考えられる。シラスタチンは、コリスチンやバンコマイシンの抗菌活性に影響しないことも同時に明らかとしており腎障害軽減薬として臨床応用が期待される。薬剤性腎障害については、新たな検査法として尿中メガリンに関する検討も行っている。バンコマイシン投与患者、シスプラチン投与患者において尿中メガリンを測定することで、新たなバイオマーカーとしての可能性を探索している。薬物投与前において、尿中メガリン高値の場合、その後の薬剤性腎障害発症と相関している可能性が示唆される研究結果が得られている。新たな検査法として有望と考えられる。
2: おおむね順調に進展している
腎毒性薬物(シスプラチン、バンコマイシン、ゲンタマイシン)とメガリンとの結合の確認、マウス薬剤性腎障害モデルを用いたメガリンによる腎障害発症機序の解析、シラスタチンによる腎毒性軽減効果の確認など当初の計画以上の進展が認められている。腎障害の新規検査法の開発としての尿中メガリンの解析においても、薬物投与前の尿中メガリン値高値の場合、腎障害が高率で発症する可能性が示唆されている。症例集積が不十分であり、さらなる解析が必要と考えられるが、総合的に概ね順調な進展と判断した。
研究計画に沿って、概ね順調な進展がみられており当初の計画に沿って研究を推進していく。マウス腎障害モデルにおいては、蛍光標識薬剤を用いてその動態の解析を進めていく。尿中メガリンの解析においては、臨床検体の集積を進める方針。
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J Am Soc Nephrol
巻: 28(6) ページ: 1783-1791
10.1681/ASN.2016060606
