| 研究課題/領域番号 |
16K19519
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
東 裕美子 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (00453093)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / ショウジョウバエ / TDP-43 / FUS / TBPH / Cabeza |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のショウジョウバエモデルを用いて、1)家族性ALSの複数の原因遺伝子に共通して相互作用する遺伝子を同定し、ALSの原因遺伝子および関連分子の相互作用を解明すること、及び2)新規標的治療薬候補を探索し、 臨床応用への展開を目指すことである。
今年度は (1)前年度から引き続き行っている複数のALSモデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングから、TDP-43のショウジョウバエホモログであるTBPHをノックダウンして作成したモデルの表現型を改善する分子としてVCP(ショウジョウバエホモログter94)を新たに同定した。オートファジーおよび核細胞質輸送に関与する蛋白質であるVCPが、TBPHノックダウンモデルの運動障害及び運動神経変性を修飾することを明らかにし、Am J Neurodegener Disに報告した。また、FUSのショウジョウバエホモログであるCazのノックダウンモデルで観察される成虫複眼の形態異常、運動能力低下、神経筋接合部における神経変性などの表現型を修飾する新たな分子を同定し現在論文投稿中である。
(2)ALS治療薬候補薬剤を、Cazノックダウンモデルショウジョウバエに経口投与し、複眼の形態学的変化を改善する標的候補薬剤を複数同定し、現在神経系における解析をすすめている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成29年度の計画であるFUS及びTDP-43のショウジョウバエホモログであるCaz及びTBPHに共通して相互作用する候補遺伝子VCP(ショウジョウバエホモログter94)を新たに同定し、Am J Neurodegener Disに報告した。
またFUSと相互作用する新たな遺伝子についても現在論文にまとめて投稿中である。
以上のことから、全体的に当初の研究計画がおおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
ALSショウジョウバエモデルを用いて、FUS及びTDP-43のノックダウンによる神経変性と、相互作用を認めている候補遺伝子による神経変性の変化及びメカニズムについてさらに解析を行う。複数のALS原因遺伝子に共通して作用する分子の病態メカニズムを解明することにより、ALS全体の病因・病態解明及び新規標的治療法の開発につながることが期待される。
また薬剤スクリーニングに関しては、FUS-ALSショウジョウバエが示す複眼の形態学的異常が改善する候補薬剤を複数同定しており、一部は神経系の表現型についても改善を認めている。今後、神経系の解析及び複眼の構成細胞についてもさらに解析を進める予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初の目的としている、家族性ALSの原因遺伝子であるFUS及びTDP-43をノックダウンしたモデルに共通して相互作用する新たな遺伝子を発見し、論文化した上で初回投稿を行った。現在リバイス版を投稿するために追加実験を行っているが、想定していたよりも多くの実験が必要であり、抗体や系統の購入及び論文投稿料に支出する。
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