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2017 年度 実施状況報告書

R3hdmlを用いたポドサイト特異的TGF-ベータ抑制機構の解明と治療応用の検討

研究課題

研究課題/領域番号 16K19530
研究機関千葉大学

研究代表者

石川 崇広  千葉大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00749426)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードポドサイト / 糖尿病性腎症 / TGF-β / p38MAPK
研究実績の概要

本研究計画の目的は、我々が同定したポドサイト特異的遺伝子かつTGF-βシグナル抑制因子であるR3hdmlの機能解明を通して、R3hdmlのポドサイト特異的なp38MAPKシグナル抑制機構の詳細なメカニズムを明らかとし、最終的にDNに対する新たな治療法の開発のための研究基盤を確立することにある。具体的に計画立案し、遂行に移している研究項目を以下に示す。
1)R3hdmlのp38MAPKリン酸化抑制機構の詳細なメカニズムの検討
2)R3hdmlのプロモーター解析を通した、TGF-β以外のR3hdml発現現調節因子の解明
3)R3hdml過剰発現モデルの作成および糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果の検証

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1)R3hdmlのp38MAPKリン酸化抑制機構の詳細なメカニズムの検討
この検討に関しては、当初TGF-βで刺激下におけるR3hdml過剰発現細胞株を、免疫沈降法を用いて回収することを計画した。しかしながら、当初我々が持ち合わせていたR3hdml抗体では免疫沈降を行うことが非常に困難であり、かつ昨年度新たに作成したR3hdml抗体でも同様の結果であった。後述するが、3)の検討においてR3hdml過剰発現モデルにおいて腎保護効果の立証に成功した。このモデルは、肝臓で過剰発現したR3hdmlが血中に分泌されることで、腎臓での保護効果を達成している。この結果から我々は現在、分泌されたR3hdmlがポドサイト表面に発現している未知の受容体へ結合し、同様の効果をもたらしていると推察している。以上より今年度は、R3hdmlの受容体の網羅的解析を計画し実施する予定である。
2)R3hdmlのプロモーター解析を通した、TGF-β以外のR3hdml発現現調節因子の解明
この検討に関しては、TFSEARCHやTRANSFACなどのデータベースでは十分な情報を入手できていない。今後も他のデータベースやその他の手法を用いた検討を継続していく予定としている。
3)R3hdml過剰発現モデルの作成および糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果の検証
R3hdml過剰発現モデルの作成については、アデノウイルスを用いた全身におけるR3hdml過剰発現マウスモデルにて検討を行った。R3hdmlアデノウイルスベクターを作成し、実際にマウスに投与した後にSTZによって糖尿病を惹起したところ、野生型と比べてR3hdml過剰発現モデルにおいて、糖尿病性腎症のマーカーであるアルブミン尿の減少を確認し、更に死亡率の低下を観察している。以上より、糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果を立証することに成功した。

今後の研究の推進方策

1)R3hdmlのp38MAPKリン酸化抑制機構の詳細なメカニズムの検討
この検討に関しては、R3hdmlの受容体の網羅的解析を計画し実施する予定である。
2)R3hdmlのプロモーター解析を通した、TGF-β以外のR3hdml発現現調節因子の解明
この検討については、他のデータベースを用いて、R3hdmlのプロモーター領域に結合する結合因子をin silicoで検索し、候補が判明した際にはクロマチン免疫沈降(ChiP)アッセイを用いて検討することを予定している。
3)R3hdml過剰発現モデルの作成および糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果の検証
本検討については、予定通り糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果を立証することに成功した。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件)

  • [雑誌論文] Physician-initiated clinical study of limb ulcers treated with a functional peptide, SR-0379: from discovery to a randomized, double-blind, placebo-controlled trial2018

    • 著者名/発表者名
      Nakagami H、Sugimoto K、Ishikawa T、Fujimoto T、Yamaoka T、Hayashi M、Kiyohara E、Ando H、 Terabe Y、Takami Y、Yamamoto K、Takeya Y、Takemoto M、Koshizaka M、Ebihara T、Nakamura A、 Nishikawa M、Yao X Jing、Hanaoka H、Katayama I、Yokote K、Rakugi H
    • 雑誌名

      npj Aging and Mechanisms of Disease

      巻: 4 ページ: 2

    • DOI

      10.1038/s41514-018-0021-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis2018

    • 著者名/発表者名
      Shoji Mayumi、Takemoto Minoru、Kobayashi Kazuki、Shoji Toshihiro、Mori Satoka、Sagara Junichi 、Kurosawa Hiroyuki、Hirayama Yoshiaki、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 245

    • DOI

      10.1038/s41598-017-18647-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Werner syndrome: a model for sarcopenia due to accelerated aging2017

    • 著者名/発表者名
      Yamaga Masaya、Takemoto Minoru、Shoji Mayumi、Sakamoto Kenichi、Yamamoto Masashi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Kobayashi Kazuki、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Aging

      巻: 9 ページ: 1738-1744

    • DOI

      10.18632/aging.101265

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficacy and safety of ipragliflozin and metformin for visceral fat reduction in patients with type 2 diabetes receiving treatment with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Japan: a study protocol for a prospective, multicentre, blinded-endpoint phase IV randomised controlled trial (PRIME-V study)2017

    • 著者名/発表者名
      Koshizaka Masaya、Ishikawa Ko、Ishikawa Takahiro、Kobayashi Kazuki、Takemoto Minoru、Horikoshi Takuro、Shimofusa Ryota、Takahashi Sho、Nagashima Kengo、Sato Yasunori、Tatsuno Ichiro、Terano Takashi、Hashimoto Naotake、Kuribayashi Nobuichi、Uchida Daigaku、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      BMJ Open

      巻: 7 ページ: e015766~e015766

    • DOI

      10.1136/bmjopen-2016-015766

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Continuous glucose monitoring reveals hypoglycemia risk in elderly patients with type 2 diabetes mellitus2017

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Takemoto Minoru、Tokuyama Yoshiharu、Saito Toshihiro、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 9 ページ: 69~74

    • DOI

      10.1111/jdi.12676

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Recent Trends in WRN Gene Mutation Patterns in Individuals with Werner Syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Yamaga Masaya、Takemoto Minoru、Takada-Watanabe Aki、Koizumi Naoko、Kitamoto Takumi、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Journal of the American Geriatrics Society

      巻: 65 ページ: 1853~1856

    • DOI

      10.1111/jgs.14906

    • 査読あり

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公開日: 2018-12-17  

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