ストレプトゾトシン糖尿病における骨格筋AMPKの代謝調節作用と病態生理的意義

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19549
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 横田 繁史 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (50725281)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: インスリン依存性糖尿病 / AMPK / 臓器連関 / マイオカイン / IL-6 / myonectin / レプチン

研究実績の概要

AMPK(AMP-activated protein kinase)は、細胞内のエネルギー枯渇を感知して活性化するリン酸化酵素であり、細胞内のエネルギー状態を監視している。近年、AMPKは肥満・糖尿病の分子ターゲットとして注目されている。
申請者は、骨格筋選択的dominant negative-AMPK発現マウス（DN-AMPK Tg）にストレプトゾトシン（STZ）を投与すると、血中インスリン濃度は低値であるにも関わらず、糖尿病（STZ糖尿病）による高血糖、高脂肪酸血症、高ケトン体血症などの代謝異常が改善し、体重、骨格筋および脂肪組織の組織重量、致死率が改善することを見出した。このSTZ DN-AMPK Tg マウスの代謝異常の改善には骨格筋から分泌されるIL-6やirisinが関わっていた。昨年度は、新たなマイオカインであるmyonectinと脂肪組織から分泌されるレプチンが、STZ糖尿病において血中濃度が低下し、STZ DN－AMPK Tgマウスにおいて回復していたことを見出した。本年度は、STZ糖尿病マウスにリコンビナントタンパク質のmyonectinあるいはレプチンを浸透圧ポンプで慢性的に投与すると代謝異常が改善し、反対に、STZ DN-AMPK Tgマウスにmyonectin又はレプチン抗体を慢性的に投与すると改善していた代謝異常が再び悪化していたことを見出した。以上の実験結果から、IL-6やirisinと共に、myonectin、レプチンが臓器連関を伴ってSTZ糖尿病の代謝異常に関わることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Shiki、Sato Tatsuya、Matsuo Takashi、Shiuchi Tetsuya、Toda Chitoku、Saito Kumiko、Asgar Nur Farehan、Yokota Shigefumi、Minokoshi Yasuhiko et al
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 ページ: 706～721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of SF1 Neurons in the Ventromedial Hypothalamus by DREADD Technology Increases Insulin Sensitivity in Peripheral Tissues (2017)
  • 著者名/発表者名: Coutinho Eulalia A.、Okamoto Shiki、Ishikawa Ayako Wendy、Yokota Shigefumi、Wada Nobuhiro、Hirabayashi Takahiro、Saito Kumiko、Sato Tatsuya、Takagi Kazuyo、Wang Chen-Chi、Kobayashi Kenta、Ogawa Yoshihiro、Shioda Seiji、Yoshimura Yumiko、Minokoshi Yasuhiko
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 2372～2386
  • DOI: 10.2337/db16-1344
  • 査読あり
• [学会発表] 肥満症患者の糖代謝機能・骨格筋量制御における筋肉由来液性因子・myostatinの病態意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田繁史,増田慎也、田中将志、山陰一、村中和哉、井上隆之、北野隆司、真田樹義、石井好二郎、日下部徹、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会