副腎球状層細胞過剰増殖の分子機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19550
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 伊藤 亮 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80733815)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 副腎

研究実績の概要

副腎球状層における細胞増殖機構を解明するため、副腎選択的に発現し、かつ、細胞増殖に影響を与えることが報告されている因子として、cAMP response element modulator (CREM)の機能解析を試みた。CREMには多様なスプライシングアイソフォームの存在が知られているが、副腎球状層増殖刺激であるアンジオテンシンIIで副腎細胞を刺激すると、転写抑制型アイソフォームであるInducible cAMP early repressor (ICER) の発現が顕著に増加することが明らかとなった。アンジオテンシンIIはリン酸化シグナル伝達を介してcAMP response element (CRE) 活性を上昇させることで下流遺伝子の発現を増加させるが、ICERを過剰発現させた細胞ではアンジオテンシンII刺激に対するCRE活性化が抑制された。これらの結果から副腎細胞におけるアンジオテンシンII刺激に対するICERを介したネガティブフィードバック機構が示唆された。より詳細なICERによる転写調節機構を明らかにするため、副腎細胞におけるICERの相互作用因子の網羅的な探索を行った。その結果、Adenosylhomocysteinase Like 1 (AHCYL1)及びAHCYL2をICER結合因子として同定した。これらのタンパク質はCREMアイソフォームの内、ICERだけでなく、CREMaやCREMt2とも相互作用することを明らかにした。また、AHCYL1およびAHCYL2は副腎細胞に過剰発現させるとアンジオテンシンIIによるCRE活性を亢進させ、ICERはその活性化を抑制することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki D, Saito-Hakoda A, Ito R, Shimizu K, Parvin R, Shimada H, Noro E, Suzuki S, Fujiwara I, Kagechika H, Rainey WE, Kure S, Ito S, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(8) ページ: e0181055
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181055. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A ubiquitin-proteasome inhibitor bortezomib suppresses the expression of CYP11B2, a key enzyme of aldosterone synthesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Sato I, Tsujita T, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 489(1) ページ: 21-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.109. Epub 2017 May 19.
  • 査読あり
• [学会発表] 化合物スクリーニングを用いたアルドステロン合成酵素CYP11B2遺伝子発現制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 亮、佐藤 郁子、菅原 明
  • 学会等名: 第９０回日本内分泌学会学術総会