研究課題
免疫チェックポイント阻害剤（抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体）は、有効な抗腫瘍効果の一方で、下垂体炎を含む免疫関連副作用（irAEs）を発症させることが問題となっている。我々は免疫チェックポイント阻害剤の一つである抗CTLA-4抗体による下垂体炎マウスモデルを開発し、本薬剤による内分泌副作用の研究を行ってきた。本研究では、上記マウスモデルとは別の抗PD-1抗体による内分泌irAEsマウスモデルの開発を試みた。甲状腺特異的蛋白をマウスに投与し、その後に抗PD-1抗体を投与した結果、著明な破壊性甲状腺炎が認められた。本マウスモデルの甲状腺および頸部リンパ節から末梢血単核球を抽出し、解析を行った。その結果、CD4およびCD8リンパ球においてPD-1の発現が認められ、マクロファージを含む炎症細胞でPD-L1の発現が認められた。すなわち、リンパ球と炎症細胞に発現するPD-1とPD-L1との相互作用が抗PD-1抗体により阻害され、破壊性甲状腺炎が生じた可能性が示唆された。また、発症前後のリンパ球動態について解析した結果、CD4およびCD8エフェクターメモリーTおよびセントラルメモリーT細胞の増加が、破壊性甲状腺炎発症群で認められた。我々は、抗CTLA-4抗体関連下垂体炎マウスモデルをすでに開発していることから、両モデルで同様の免疫学的解析を行い、各irAEsに共通する発症機構を解析することが今後可能となる。以上の通り、本研究では抗PD-1抗体関連甲状腺炎マウスモデルの開発に成功し、炎症が認められた甲状腺組織におけるPD-1およびPD-L1を発現する細胞が明らかとなった。また、irAEs発症時のリンパ球動態が明らかとなった。この結果は、免疫チェックポイント阻害薬によるirAEsの発症機構の解明に繋がる可能性だけでなく、内分泌臓器に生じる自己免疫疾患の発症機構の解明にも繋がる可能性が期待できる。
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