巨核球・血小板系造血の分化機構の解明（lncRNAに注目して）

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19578
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宮脇 恒太 九州大学, 大学病院, 助教 (50774709)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 巨核球前駆細胞 / 巨核球分化

研究実績の概要

造血幹細胞を起源とする、巨核球・血小板系の分化経路については、解明されていない点が多い。この分化経路及び分化機構を明らかにする、という本研究の大目標のために、我々は、前駆細胞集団に注目して研究を行った。
当研究室では、伝統的にフローサイトメトリー技術を駆使したマウス・ヒトの前駆細胞集団の同定・純化に関する研究を行ったきた経験があるため、これらの経験を背景に、まずヒト骨髄液中に存在する造血幹/前駆細胞集団の中に、他の全ての系統への分化能を失い、巨核球系への分化を運命付けられた巨核球系前駆細胞（MegP）を、シングルセル遺伝子発現解析によりこれを同定した。このMegPは、巨核球・血小板系細胞が著しく増加する骨髄増殖性腫瘍腫瘍である、本態性血小板増多症（ET）患者の骨髄中で著しく増加しており、その病態に貢献していることが想定された。実際、ETのドライバー変異であるJAK2V617F変異は、MegPに高度に蓄積していた。これらの事実から、造血幹細胞からの分化過程において、MegPはJAK2変異クローンがその増殖能を獲得する、重要な細胞集団であることが示唆された。以上の研究成果を、Blood誌に報告した。

さらに、巨核球・血小板系の分化機構を明らかにするために、long non-coding RNA（lncRNA）に注目して解析を行った。すなわち、未分化な造血幹細胞や他の系統の前駆細胞と比較して、MegPに特異的に発現しているlncRNAを同定した。実際にこれらのlncRNAの遺伝子発現を、患者検体やセルラインを用いて確認した。これらのlncRNAのノックダウン実験を通じて、その正常分化や病態形成に及ぼす影響を検証した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohta Miyawaki, Hiromi Iwasaki, Takashi Jiromaru, Hirotake Kusumoto, Ayano Yurino, Takeshi Sugio, Yasufumi Uehara, Jun Odawara, Shinya Daitoku, Yuya Kunisaki, Yasuo Mori, Yojiro Arinobu, Hirofumi Tsuzuki, Yoshikane Kikushige, Tadafumi Iino, Koji Kato, Katsuto Takenaka, Toshihiro Miyamoto, Takahiro Maeda, Koichi Akashi
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 ページ: 3332-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741611
  • 査読あり