多発性骨髄腫におけるGas6のオートクライン・パラクライン機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19583
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 古川 未希 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (80722537)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / Gas6 / アポトーシス

研究実績の概要

多発性骨髄腫患者の骨髄サンプルを用いたDNAマイクロアレイ法及びGas6免疫染色を行ったところ、CD138陽性骨髄腫細胞でGas6が高発現していた。多発性骨髄腫患者の血清中Gas6をELISA法にて検討し、健常人に比べ骨髄腫患者の血清中Gas6は有意に高値であった。ヒト培養骨髄腫細胞株RPMI-8226及びAMO-1において、Gas6発現をFACSで検討したところ、骨髄腫細胞株もまたGas6を高発現した。骨髄腫細胞の病態・進展には骨髄微少環境が重要である。そこで、ヒト培養骨髄間質細胞株HS-5のGas6発現、細胞増殖に関与するサイカインIL-6発現をELISAで検討し、HS-5はGas6及びIL-6を有意に分泌していることがわかった。骨髄腫細胞株にGas6及びHS-5の培養上清を添加し、骨髄腫細胞株のアポトーシス抑制と細胞増殖、接着分子ICAM-1発現増加が誘導された。抗Gas6中和抗体はそれらの反応を抑制した.さらに、抗Gas6中和抗体はリコンビナントGas6及びHS-5培養上清によって誘導される ERK活性、Aktリン酸化、NF-κBリン酸化を抑制した。Gas6がオートクライン・パラクライン機構を介した骨髄腫の病態・進展に重要な役割を演じている。次に、Gas6受容体TAM(Mer,AxL,Tyro3)のどの受容体が重要な受容体であるかを検討した。DNAマイクロアレイ法では骨髄腫患者の骨髄腫細胞が Merが高発現した。 MerTK siRNA を用いたMerTK阻害は骨髄腫細胞におけるGas6及びHS-5培養上清が誘導するアポトーシス抑制及び細胞増殖を抑えた。本研究は多発性骨髄腫の病態においてGas6が寄与する オークライン/パラクライン機構の重要性を明らかにした。さらに、Gas6/Merシグナル伝達経路が多発性骨髄腫の新たな治療ターゲットとなる可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Autocrine and Paracrine Interactions between Multiple Myeloma Cells and Bone Marrow Stromal Cells by Growth Arrest-specific Gene 6 Cross-talk with Interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Ohkawara H, Ogawa K, Ikeda K, Ueda K, Shichishima-Nakamura A, Ito E, Imai JI, Yanagisawa Y, Honma R, Watanabe S, Waguri S, Ikezoe T, Takeishi Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 2017; 292: 4280-4292. 巻: 292 ページ: 4280-4292.
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.733030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A critical role of growth arrest-specific gene 6 in the pathogenesis of HSCT-associated thrombotic microangiopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Sho Takeyasu, Hiroshi Ohkawara, Koichiro Fukuchi, Wang Xiangmin, Koki Ueda, Kazuhiko Ikeda, Kazuei Ogawa,Takayuki Ikezoe.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会 (2017.10.20東京) 優秀ポスター賞受賞
• [備考] 福島県立医科大学血液内科学講座 研究内容
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/home/hemato/kenkyu.html