メトトレキサートの効果・副作用発現における標的蛋白質の同定と機序の解明

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19592
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 面川 歩 秋田大学, 医学部附属病院, 助教 (80722066)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: メトトレキサート / 免疫調整薬 / タンパク質相互作用 / X線構造解析

研究成果の概要

メトトレキサート(MTX)は、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)を標的する葉酸代謝阻害薬として開発され、1950年代から急性白血病の治療に用いられてきた。その後、骨破壊の進行抑制作用を示すことがわかり、関節リウマチ治療の第一選択薬として広く用いられている。MTXの薬理作用は、複数の免疫抑制及び調節効果と考えられているが、DHFRに対する阻害効果だけでは薬効を全ては説明できない。本研究は免疫系におけるMTXの薬理作用の解明を目指し、MTXの新規標的タンパク質の探索と同定を行った。さらに、薬剤―タンパク質間相互作用解析を行い、同定した新規標的タンパク質とMTXとの分子間相互作用様式を明らかにした。

自由記述の分野

免疫学

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチのより効果的な治療には、MTXの作用機序の解明が重要である。しかし、関節リウマチに対するMTXの薬理作用が、実臨床データから主に得られてきた経緯もあり、免疫系における作用機序に関する基礎研究はあまり進んでいない。本研究では、新規MTX標的タンパク質の同定に成功し、X線結晶構造解析を用いてMTXとの相互作用様式を分子レベルで明らかすることができた。この新規MTX標的タンパク質は炎症反応、免疫抑制反応に重要な因子であることから、関節リウマチを始めとする自己免疫疾患の病態解明、新規薬剤の創薬に繋がる可能性があると考えられる。