モデルマウスを用いたIgG4関連疾患における線維化・硬化病態の解明と治療法の確立

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19597
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 水島 伊知郎 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (50645124)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / 線維化 / モデルマウス

研究実績の概要

我々は、IgG4関連疾患における臓器機能障害や臓器萎縮に、その特異な線維化・硬化病態の進展が深く関わっていることを報告した。本研究では、この線維化・硬化病態について、ヒトIgG4関連疾患組織検体や、Th2優位の免疫反応とリンパ増殖性疾患を起こしIgG4関連疾患モデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、①各臓器病変における線維化・硬化の進展機序の解明、②各種治療薬の線維化・硬化抑制作用、また適切な治療時期の解明のための基礎的な知見を得ることを本研究の目的とした。
本年度は、線維化・硬化病巣に存在するコラーゲンのタイプについて本疾患の剖検腎標本を用いて解析し、腎皮質のいわゆる花筵状線維化といわれる線維化・硬化病変においては基質型コラーゲンであるⅣ・Ⅵ型コラーゲンが優位に沈着し、血管周囲病変における線維化・硬化病変においては線維性コラーゲンであるⅠ型・Ⅲ型コラーゲンが優位であること、また腎皮質においても線維化・硬化の進展に伴いⅠ型・Ⅲ型コラーゲンの沈着が増加してくることを見出した。一方、本疾患の線維化・硬化病態に重要な役割を果たしていると考えられるTGF-β1について、ヒト検体を用いた免疫染色にて、その発現と線維化の進行度との関連、また発現細胞の同定を試みたが、陽性細胞は想定以上に稀少であり、また非特異的な核の染色像がみられ、染色条件の調整や抗体クローンの変更を行い検討を継続している。また、LAT Y136F変異マウスについては、週齢を重ねるにつれて膵臓、唾液腺、腎臓の臓器病変において線維化スコア(none, 0; mild, 1; moderate, 2; severe, 3で評価)が上昇してくることが確認できた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

28年度は、ヒトIgG4関連疾患病変、LAT Y136F変異マウス病変において線維化・硬化と、細胞外基質、サイトカインとの関連を明らかにすることを目標としていた。ヒト病変において細胞外基質であるコラーゲンのタイプが線維化・硬化の進展度と関連して変化することや、病変の局在により差異がみられることを見出した。サイトカインと線維化・硬化との関連の検討にとりかかっているが、後者の関連の解明には至っていない。LAT Y136F変異マウスにおいて週齢を重ねることによる病変の線維化進展を見出したが、細胞外基質、サイトカインなどの病態の変遷との関連について解明には至らなかった。しかしながら、現在LAT Y136F変異マウスの臓器病変標本を蓄積し検討可能な状態となっており、大きな遅れとは考えていないため、達成度をやや遅れているとした。

今後の研究の推進方策

29年度は、ヒトIgG4関連疾患病変において、引き続き線維化・硬化と、サイトカインとの関連についての検討を進め、またケモカインとの関連やこれらの因子の産生細胞についても免疫染色法やRT-PCR法を用いて評価する。また、ヒト病変において関連が認められた分子・細胞について、LAT Y136F変異マウス臓器病変においても免疫染色法やRT-PCR法を用いて経時的な線維化・硬化の進展との関連を解析する。

次年度使用額が生じた理由

平成28年度中の試薬等の購入には使用が難しい程度の少額が残ったため、次年度使用額となった。

次年度使用額の使用計画

29年度は、組織染色用抗体および試薬の購入費として次年度使用額の3,164円を使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A case of IgG4-related tubulointerstitial nephritis and membranous glomerulonephritis during the clinical course of gastric cancer: Imaging features of IgG4-related kidney disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Fujii H, Mizushima I, Fujisawa Y, Hara S, Yamada K, Inoue D, Nakajima K, Harada K, Kawano M.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution and components of interstitial inflammation and fibrosis in IgG4-related kidney disease: Analysis of autopsy specimens (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Harada K, Takata T, Saeki T, Ubara Y, Sato Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 55 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.05.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease: a retrospective multicenter study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Yamamoto M, Inoue D, Nishi S, Taniguchi Y, Ubara Y, Matsui S, Yasuno T, Nakashima H, Takahashi H, Yamada K, Nomura H, Yamagishi M, Saito T, Kawano M.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 18(1) ページ: 273
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multicentric Castleman Disease With Tubulointerstitial Nephritis Mimicking IgG4-related Disease: Two Case Reports. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zoshima T, Yamada K, Hara S, Mizushima I, Yamagishi M, Harada K, Sato Y, Kawano M.
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 40(4) ページ: 495-501
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000000575.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A condition closely mimicking IgG4-related disease despite the absence of serum IgG4 elevation and IgG4-positive plasma cell infiltration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Yamada K, Fujita K, Harada K, Matsumura M, Yamagishi M, Sato Y, Yamaguchi Y, Nakanuma Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 26(5) ページ: 784-789
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.916836.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Vessel Involvement in IgG4-Related Disease: A Comparison of Vessel-Limited Cases with Multiple-Organs-Involved Cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Mizushima, Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: 第81回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Mizushima, Motohisa Yamamoto, Dai Inoue, Shinichi Nishi, Yoshinori Taniguchi, Yoshifumi Ubara, Shoko Matsui, Tetsuhiko Yasuno, Hitoshi Nakashima, Hiroki Takahashi, Kazunori Yamada, Hideki Nomura, Masakazu Yamagishi, Takao Saito, and Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on IgG4- Related Disease
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2017-02-15 – 2017-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Baseline clinical and laboratory features of IgG4-related disease: retrospective multicenter study of 334 cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Yamada, Motohisa Yamamoto, Takako Saeki, Ichiro Mizushima, Hideki Nomura, Hiroki Takahashi, Mitsuhiro Kawano, Shigeyuki Kawa
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on IgG4- Related Disease
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2017-02-15 – 2017-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] A Case of IgG4-Related Kidney Disease with Predominantly Unilateral Renal Atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Akari Wada, Kazunori Yamada, Ichiro Mizushima, Satoshi Hara, Kiyoaki Ito, Hiroshi Fujii, Kazuaki Mizutomi, Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: ASN 2016
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Laboratory Features of IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis/Periarteritis in Japan: Retrospective Multicenter Study of 99 Cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Mizushima, Satomi Kasashima, Motohisa Yamamoto, Takako Saeki, Kazunori Yamada, Dai Inoue, Fuminori Kasashima, Yasushi Matsumoto, Eisuke Amiya, Kenji Notohara, Yasuharu Sato, Yoh Zen, Shigeyuki Kawa, Mitsuhiro Kawano, Nobukazu Ishizaka
  • 学会等名: ACR 2016
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of 84 patients with IgG4-related disease and malignancy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Yamada, Ichiro Mizushima, Hideki Nomura, Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: ACR 2016
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連心血管病変の臨床像と診断基準，内科的治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎、川野充弘
  • 学会等名: 第57回日本脈管学会総会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症の臨床像に関する多施設共同研究：99例の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎、笠島里美、山本元久、佐伯敬子、山田和徳、井上大、笠島史成、松本康、網谷英介、能登原憲司、佐藤康晴、全陽、川茂幸、川野充弘、石坂信和
  • 学会等名: 第25回日本シェーグレン症候群学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-09
• [学会発表] IgG4関連腎臓病における低補体血症についての臨床的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤澤雄平、水島伊知郎、柘植俊介、原怜史、鈴木華恵、伊藤清亮、藤井博、山田和徳、川野充弘
  • 学会等名: 第25回日本シェーグレン症候群学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-09
• [学会発表] IgG4関連腎臓病においてステロイド治療前の腎機能障害が治療後腎萎縮出現に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎、山本元久、山田和徳、谷口義典、乳原善文、松井祥子、中島衡、西慎一、川野充弘
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] IgG4関連腎臓病におけるステロイド治療後の腎萎縮出現に関与する因子の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎、山本元久、山田和徳、谷口義典、乳原善文、松井祥子、中島衡、西慎一、川野充弘
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] 石川県の一般人口における血清IgG4値と疾患の関連についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井博、額裕海、和田明梨、高橋芳徳、堀田成人、藤澤雄平、柘植俊介、蔵島乾、原怜史、鈴木康倫、伊藤清亮、會津元彦、濱野良子、水島伊知郎、山田和徳、中崎聡、川上純、玉井慎美、中島裕史、池田啓
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] IgG4関連疾患85例における悪性腫瘍合併例の臨床的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳、水島伊知郎、川野充弘
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23