女性の喘息重症化を規定する気道上皮細胞の役割と個別化治療へ向けた基盤的研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19608
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 宮坂 智充 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (50709912)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 気管支喘息 / 性差医学 / 気道上皮細胞

研究実績の概要

思春期以降の成人喘息の有病率や重症度は男性より女性で高いが、これまでその機序は十分解明されていない。喘息モデルマウスを用いたこれまでの検討から、喘息病態を形成するTh2細胞数とそれに伴う好酸球数が、オスよりメスマウスにおいて増加していることが明らかとなっている。さらに、Th2細胞の分化誘導を担う樹状細胞はオスよりメスマウスにおいてその数が増加しており、さらに、樹状細胞機能においても性差を有している可能性が明らかとなった。
気道上皮細胞はアレルゲンに対する初期免疫応答を担い、2型自然免疫リンパ球の活性化や、Th2細胞誘導型樹状細胞の分化に重要な役割を果たしている。そこで本研究では、卵白アルブミン（OVA）による喘息モデルマウスを用いて、気道上皮細胞の性依存的機能変化に着目し、樹状細胞の性差に与える影響を解析した。OVA吸入後のメスマウスより採取した気管支肺胞洗浄液はオスマウスのそれと比較して、ナイーブマウスより採取したCD11c+細胞におけるCD86の発現を有意に亢進させた。OVA吸入後のメスマウスより採取した気道上皮細胞におけるCCL2、IL-33およびGM-CSF発現は、オスマウスのそれらと比べて有意に増加していた。さらに、In vitroの実験において、ヒト気道上皮細胞株を17β-estradiol存在下でTNF-αにより刺激したところ17β-estradiolはCCL2およびGM-CSF産生量を増加させた。これらの結果から、気道上皮細胞によるEstradiol依存的サイトカイン産生の増加が女性における樹状細胞の活性化の性差に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sex-based differences in CD103+ dendritic cells promote female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda C, Miyasaka T, Kawakami K, Inokuchi JI, Kawano T, Dobashi-Okuyama K, Takahashi T, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 48 ページ: 379-393.
  • DOI: 10.1111/cea.13081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Susceptibility to Allergic Asthma with the Impairment of Respiratory Tolerance Caused by Psychological Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano T, Ouchi R, Ishigaki T, Masuda C, Miyasaka T, Ohkawara Y, Ohta N, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 巻: 177(1) ページ: 1-15.
  • DOI: 10.1159/000488289.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase in severe allergic rhinitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, Noguchi N, Takahashi T, Suzuki T, Kakuta R, Suzuki Y, Awataguchi T, Suzuki T, Takahashi Y, Shoji F, Wada K, Kawano T, Ono I, Kusano Y, Miyasaka T, Osafune H, Matsutani S, Yaginuma Y, Ishida Y, Saito Y, Yamazaki M, Ikeda R.
  • 雑誌名: Otolaryngol Pol. 巻: 73(2) ページ: 18-22.
  • DOI: 10.5604/01.3001.0012.6143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal Separation as Early-Life Stress Causes Enhanced Allergic Airway Responses by Inhibiting Respiratory Tolerance in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi R, Kawano T, Yoshida H, Ishii M, Miyasaka T, Ohkawara Y, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 246(3) ページ: 155-165.
  • DOI: 10.1620/tjem.246.155.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 女性における喘息重症化メカニズムの解明に向けた基礎研究：樹状細胞の性差. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(4) No.512 ページ: 51(351)-55(355)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人女性における喘息重症化病態を基礎研究から考える：性特異的Th2型免疫応答を担うCD103+樹状細胞の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(6) No.514 ページ: 55(563)-59(567)
  • 査読あり
• [学会発表] 気管支喘息における樹状細胞活性化の性差に関与する気道上皮細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、川上佳織、増田千愛、鹿野さくら、河野資、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 気管支喘息における樹状細胞の活性化の性差に関与する気道上皮細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、増田千愛、河野資、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 新規Toll-like receptor 9アゴニストによる喘息気道炎症抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充，川上和義，石井恵子，奥山香織，佐藤光，川上佳織，増田千愛，佐藤佑樹，塩田哲也，野村俊樹，渡邉祐里絵，宮原杏奈，松本郁美，菅野恵美，丹野寛大，河野資，高柳元明，高橋知子，大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2018
• [学会発表] 女性ホルモン依存的IL-5産生の亢進に関与するCD103+樹状細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、増田千愛、川上佳織、河野資、井ノ口仁一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [備考] 東北医科薬科大学薬学部病態生理学教室ホームページ
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/pharmacy/about/lp_c03/