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2017 年度 実施状況報告書

筋ジストロフィーに対する分子標的治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K19636
研究機関信州大学

研究代表者

柴 直子  信州大学, 医学部, 助教(特定雇用) (00639289)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード筋ジストロフィー / MMP-9
研究実績の概要

Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)患者やそのモデルマウス(mdxマウス)の骨格筋ではMMP-9の発現および活性が亢進している。研究代表者らによるダブルノックアウトマウス(mdx;MMP9-/-マウス)を用いた先行研究では、筋ジストロフィーの骨格筋においてMMP-9は炎症の収束、再生を遅延させることで、組織変性を促進していることが明らかとなり、MMP-9を治療標的とするDMDに対する新規治療の可能性を見出した。しかし、MMP-9の他分子との関係や作用メカニズムについては十分に解明し得ず課題として残った。mdx;MMP9-/-マウスの病初期の骨格筋では、MMP-9の基質であるオステオポンチン(OPN)のmRNA発現がmdxマウスに比し有意に増加しており、mdxマウスの変性骨格筋においてMMP-9は炎症壊死再生に伴うOPNの発現を制御している可能性が高く、筋ジストロフィーの骨格筋における OPNの強発現は,筋のリモデリングや再生に必要であると推測された。また、OPNと共通のレセプター:CD44に結合する細胞外マトリックスであるヒアルロン酸も変性骨格筋に多く存在し、MMP-9やOPNとの相互が示唆されたもののそのメカニズムは不明である。29年度にはCardiotoxinを用いて作成したマウスの傷害骨格筋モデルにおいても、MMP-9 の欠損によりOPN遺伝子発現が亢進しており、同時期にマクロファージ遊走ケモカインであるMCP-1の遺伝子発現およびマクロファージの浸潤が増加する一方で、好中球遊走ケモカインである MIP-2の遺伝子発現および好中球の浸潤は減少し、さらに再生促進作用を有するM2マクロファージの浸潤が増加するとともに、炎症の収束および再生が促進されていることが確認された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

傷害骨格筋モデルにおけるMMP-9の細胞浸潤やケモカイン発現への作用に関して、生体内での現象を捉えることができ、次年度はそのメカニズムの解明のための研究を進めていく予定であり、おおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

マウスの傷害骨格筋組織において、MMP-9欠損により一過性にOPN遺伝子発現が亢進し、同時期にMIP-2遺伝子発現とともに好中球浸潤が軽減し、MCP-1遺伝子発現とともにM2マクロファージの浸潤が増加し、組織の炎症の収束および再生が促進されていることが確認されたことを受け、そのメカニズムの解明のための実験を進めていく予定である。MMP-9はOPNを切断して32kDaの活性型フラグメントを産生するが、32kDaのOPNは骨髄由来抑制細胞(CD11bおよびGr-1が陽性)産生を誘導する作用や、各種炎症細胞の遊走を制御する作用を有することが報告されている。MMP-9欠損マウスと野生型マウスとの間で傷害骨格筋組織におけるOPNのプロセシング状況などを比較検討し、骨格筋炎症に伴うケモカイン発現や炎症細胞の遊走の変化がMMP-9による直接的な作用によるのか、OPNのプロセシングを介する作用であるか、またそれ以外の影響がないかについても解析する。

次年度使用額が生じた理由

29年度に予定していたMMP-9およびOPNのケモカインのプロセシング作用を含めた他分子に対する作用に関する解析がやや遅れ、次年度使用額が生じた。研究計画を一部変更し次年度に延期して効率的に研究を進めていきたいと考えており、次年度使用額は平成30年度請求額と合わせて、試薬などの消耗品購入、論文作成、学会発表などの費用にあてる予定である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] A Pediatric Case of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Onset following Varicella Zoster Ophthalmicus with Optic Neuritis2018

    • 著者名/発表者名
      Naoko Shiba, Yuji Inaba, Mitsuo Motobayashi, et al.
    • 雑誌名

      Case reports in pediatrics

      巻: 2018 ページ: 1-4

    • DOI

      10.1155/2018/6931206.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The effect of wearing night splints for one year on the standing motor function of patients with Duchenne muscular dystrophy.2018

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa H, Matsukiyo A, Shiba N, Koinuma M, Nakamura A.
    • 雑誌名

      Journal of Physical Therapy Science.

      巻: 30 ページ: 576-579

    • DOI

      doi:10.1589/jpts.30.576.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison of the phenotypes of patients harboring in-frame deletions starting at exon 45 in the Duchenne muscular dystrophy gene indicates potential for the development of exon skipping therapy2017

    • 著者名/発表者名
      Akinori Nakamura, Naoko Shiba, Daigo Miyazaki, Hitomi Nishizawa, Yuji Inaba, Noboru Fueki, Rika Maruyama, Yusuke Echigoya & Toshifumi Yokota
    • 雑誌名

      Journal of human genetics

      巻: 62 ページ: 459-463

    • DOI

      10.1038/jhg.2016.152

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardiac Sodium Channel Disease Modeling Using Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Shin Kadota, Naoko Shiba, Yuji Shiba
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 81 ページ: 1764-1765

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-17-1134

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2018-12-17  

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