筋ジストロフィーに対する分子標的治療薬の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19636
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 柴 直子 信州大学, 医学部, 助教(特定雇用) (00639289)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 筋ジストロフィー / MMP-9

研究実績の概要

Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)患者やそのモデルマウス(mdxマウス)の骨格筋ではMMP-9の発現および活性が亢進している。研究代表者らによるダブルノックアウトマウス(mdx;MMP9-/-マウス)を用いた先行研究では、筋ジストロフィーの骨格筋においてMMP-9は炎症の収束、再生を遅延させることで、組織変性を促進していることが明らかとなり、MMP-9を治療標的とするDMDに対する新規治療の可能性を見出した。しかし、MMP-9の他分子との関係や作用メカニズムについては十分に解明し得ず課題として残った。mdx;MMP9-/-マウスの病初期の骨格筋では、MMP-9の基質であるオステオポンチン（OPN）のmRNA発現がmdxマウスに比し有意に増加しており、mdxマウスの変性骨格筋においてMMP-9は炎症壊死再生に伴うOPNの発現を制御している可能性が高く、筋ジストロフィーの骨格筋における OPNの強発現は，筋のリモデリングや再生に必要であると推測された。また、OPNと共通のレセプター：CD44に結合する細胞外マトリックスであるヒアルロン酸も変性骨格筋に多く存在し、MMP-9やOPNとの相互が示唆されたもののそのメカニズムは不明である。29年度にはCardiotoxinを用いて作成したマウスの傷害骨格筋モデルにおいても、MMP-9 の欠損によりOPN遺伝子発現が亢進しており、同時期にマクロファージ遊走ケモカインであるMCP-1の遺伝子発現およびマクロファージの浸潤が増加する一方で、好中球遊走ケモカインである MIP-2の遺伝子発現および好中球の浸潤は減少し、さらに再生促進作用を有するM2マクロファージの浸潤が増加するとともに、炎症の収束および再生が促進されていることが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] A Pediatric Case of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Onset following Varicella Zoster Ophthalmicus with Optic Neuritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiba Naoko、Inaba Yuji、Motobayashi Mitsuo、Nishioka Makoto、Kawasaki Yoichiro、Noda Shunsuke、Matsuura Hiroki、Kobayashi Norimoto、Matsuoka Takafumi、Nakamura Akinori、Nakazawa Yozo
  • 雑誌名: Case Reports in Pediatrics 巻: 2018 ページ: 1～4
  • DOI: 10.1155/2018/6931206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of wearing night splints for one year on the standing motor function of patients with Duchenne muscular dystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Hitomi、Matsukiyo Ayumi、Shiba Naoko、Koinuma Masayoshi、Nakamura Akinori
  • 雑誌名: Journal of Physical Therapy Science 巻: 30 ページ: 576～579
  • DOI: 10.1589/jpts.30.576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of long-term motor function evaluation after prednisolone treatment for Duchenne muscular dystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Hitomi、Shiba Naoko、Nakamura Akinori
  • 雑誌名: Journal of Physical Therapy Science 巻: 30 ページ: 1211～1214
  • DOI: 10.1589/jpts.30.1211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] フクチン遺伝子の非挿入型変異の複合ヘテロ接合による重度心不全を呈した拡張型心筋症（DCM1X）の1 例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴 直子, 中村 昭則, 小澤 哲夫, 木村 和広, 元木 博彦, 桑原 宏一郎, 那須野 将, 竹内 史穂子, 夏目 岳典, 柳沢 俊光, 本林 光雄, 福山 哲広, 稲葉 雄二
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 50(Suppl.) ページ: S455
• [雑誌論文] West症候群を合併したXp21.1微細欠失によるDuchenne型筋ジストロフィーの1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏目 岳典, 柴 直子, 那須野 将, 柳沢 俊光, 本林 光雄, 高野 亨子, 涌井 敬子, 稲葉 雄二
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 50(Suppl.) ページ: S439
• [雑誌論文] DMD患者iPS細胞由来の心筋細胞における分化・再生関連遺伝子の発現低下と心筋障害の発症機序に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 大吾, 佐藤 充人, 柴 直子, 柴 祐司, 青木 吉嗣, 武田 伸一, 中村 昭則
  • 雑誌名: 日本筋学会学術集会プログラム・抄録集 巻: 4 ページ: 158