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神経芽腫は小児の代表的な難治性固形がんで、高リスク患者においては半数以上が再発し、長期生存率は40%に満たない。本研究では、再発の原因となり、化学療法に対して治療抵抗性を示すがん幹細胞の増殖・分化における分子機構の解明を目的とした。申請者は、神経芽腫においては治療標的となる遺伝子異常が他のがん種に比べて少ないことから、新たな治療標的の同定には新たなアプローチが必要であると考え、神経芽腫がん幹細胞の集合体であるスフェアと、通常の神経芽腫細胞の形態が大きく異なっていることから、神経芽腫がん幹細胞の発生・分化に細胞のダイナミックな変化を細胞内小胞輸送の活性制御機構に注目した。
これまでに申請者は通常の神経芽腫細胞に対してスフェアで著しく発現の変化するDENNドメイン蛋白質(DENN/RabGEFs)のメンバーであるDENND2Aが、神経芽腫の発症・進展に関与することを明らかにしてきた。そこで本研究では、DENND2Aによる神経芽腫の発症・進展の分子機構の解明を試みた。
本年度は、DENND2Aにより活性化されるRabファミリー低分子量G蛋白質であるRab9Bについて、過剰発現細胞でスフェア形成能が低下し、発現抑制細胞でスフェア形成能が亢進すること、神経芽腫患者データベースであるR2(http://r2.amc.nl)においても、Rab9B高発現の患者で全生存率が有意に高いことを見いだすことができた。
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