遺伝性角化症のオーダーメイド治療の確立

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19717
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 武市 拓也 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30754931)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 皮膚遺伝学

研究実績の概要

本研究の目的は、遺伝性角化症の包括的病態解明を目指し、新規オーダーメイド治療に直結する基礎的データを得ることである。平成29年度の計画は、引き続き、既存の遺伝子変異がない遺伝性角化症患者のgDNAを用いて、新規遺伝子を同定することと、角化症モデルマウスを作製すること、そして、角化症モデルマウスを用いて、in vivoでの各種薬剤の効果と副作用の発現を検証する、というものであった。
研究計画に基づいて、既存の病因遺伝子変異のない遺伝性角化症の10症例と、非罹患血縁者のDNAを用いて、まず、表現型がはっきりしている症例、遺伝形式が推測しやすい家系、血縁者の検体を多く収集できた家系を3家系抽出し、罹患者のgenome DNAを用いて、全エクソームシークエンス法を行った。同定された新規病因遺伝子と、既存の遺伝子変異を持つ患者の表現型を比較して、その相違点を包括的に分析した。そして、集積された遺伝性角化症患者を、遺伝子型に基づいて分類し、使用されている薬剤を調べ、薬効について検討した。上記研究の成果として、角化異常症（道化師様魚鱗癬様の重症魚鱗癬、または、掌蹠と肛囲に限局する角化症）に血小板減少症を伴う、新規の症候群の病因遺伝子がKDSRであることを解明した。KDSR遺伝子にコードされる３－ケトジヒドロスフィンゴシン還元酵素は、セラミド新生合成経路における重要な酵素の一つで、今回の発見により、セラミド新生合成経路の遺伝子変異によって、角化異常だけでなく、血小板減少が引き起こされることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在、モデルマウスの作製を進めている。マウスの繁殖困難等の問題があり、やや遅れている。

今後の研究の推進方策

今後は、複数の角化症モデルマウスを用いて、in vivoでの各種薬剤の効果と副作用の発現を検証する計画である。

次年度使用額が生じた理由

研究協力者が他大学へ異動になり、多忙のため研究に参加することが困難になった。そのため、機能解析目的の細胞実験等を研究代表者が遂行してきたが、当初の計画より実験に時間を要し遅延が生じた。
今後、モデルマウスを含めた機能解析を進め、成果の取りまとめを行う。具体的には、マウス表皮の脂質解析や、電子顕微鏡解析、成果発表の旅費等の費用として使用予定である。

研究成果

• [国際共同研究] キングスカレッジロンドン(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: キングスカレッジロンドン
• [雑誌論文] Trichothiodystrophy, complementation group A complicated with squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Tomimura S, Okuno Y, Hamada M, Kono M, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: 32 ページ: e75-e77
  • DOI: 10.1111/jdv.14531.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel IFIH1 mutation in the pincer domain underlies the clinical features of both Aicardi-Goutières and Singleton-Merten syndromes in a single patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Katayama C, Tanaka T, Okuno Y, Murakami N, Kono M, Sugiura K, Aoyama Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 178 ページ: e111-e113
  • DOI: 10.1111/bjd.15869.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinflammatory keratinization diseases: An emerging concept encompassing various inflammatory keratinization disorders of the skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Takeichi T, McGrath JA, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 90 ページ: 105-111
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.012.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An infant with generalized pustular psoriasis and geographic tongue had a heterozygous IL36RN mutation and IgG2 deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oi R, Takeichi T, Okuno Y, Kojima D, Sugawara K, Kono M, Muramatsu H, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 90 ページ: 216-218
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of mild X-linked ichthyosis complicated with paroxysmal supraventricular tachycardia and anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maki Y, Takeichi T, Kono M, Tanaka Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14307.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital Ichthyosis and Recurrent Eczema Associated with a Novel ALOXE3 Mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Okuno Y, Saito C, Kojima D, Kono M, Morita A, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 97 ページ: 532-533
  • DOI: 10.2340/00015555-2549.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of lamellar ichthyosis due to a novel TGM1 mutation associated with Parkinson's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita-Adachi R, Takeichi T, Okuno Y, Kataoka S, Hoshino S, Akiyama M.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 27 ページ: 438-439
  • DOI: 10.1684/ejd.2017.3049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient stratum corneum intercellular lipid in a Japanese patient with lamellar ichthyosis with a homozygous deletion mutation in SDR9C7. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Nomura T, Takama H, Kono M, Sugiura K, Watanabe D, Shimizu H, Simpson MA, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 177 ページ: e62-e64
  • DOI: 10.1111/bjd.15315.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autosomal dominant familial generalized pustular psoriasis caused by a CARD14 mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Kobayashi A, Ogawa E, Okuno Y, Kataoka S, Kono M, Sugiura K, Okuyama R, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 177 ページ: e133-e135
  • DOI: 10.1111/bjd.15442.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A combination of low-dose systemic etretinate and topical calcipotriol/betamethasone dipropionate treatment for hyperkeratosis and itching in Olmsted syndrome associated with a TRPV3 mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Tsukamoto K, Okuno Y, Kojima D, Kono M, Suga Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 88 ページ: 144-146
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.05.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic Mutations in KDSR Disrupt Ceramide Synthesis and Result in a Spectrum of Keratinization Disorders Associated with Thrombocytopenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Torrelo A, Lee JYW, Ohno Y, Lozano ML, Kihara A, Liu L, Yasuda Y, Ishikawa J, Murase T, Rodrigo AB, Fernández-Crehuet P, Toi Y, Mellerio J, Rivera J, Vicente V, Kelsell DP, Nishimura Y, Okuno Y, Kojima D, Ogawa Y, Sugiura K, Simpson MA, McLean WHI, Akiyama M, McGrath JA.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 137 ページ: 2344-2353
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.06.028.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Granulocyte and monocyte apheresis can control juvenile generalized pustular psoriasis with mutation of IL36RN. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Okubo M, Kiyohara T, Fukuchi R, Sato Y, Kuwatsuka S, Takeichi T, Akiyama M, Sugiura K, Utani A.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 177 ページ: 1732-1736
  • DOI: 10.1111/bjd.15509.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinflammatory keratinization diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Takeichi T, McGrath JA, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 140 ページ: 1545-1547
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] self-improving collodion ichthyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤克修, 武市拓也, 菅原由実菜, 秋山真志
  • 雑誌名: 皮膚病診療 巻: 39 ページ: 869-872
  • 査読あり
• [雑誌論文] 指定難病最前線(Volume45) 先天性魚鱗癬の特徴と診療の実際 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也, 秋山真志
  • 雑誌名: 新薬と臨牀 巻: 66 ページ: 1171-1175
• [学会発表] Syndactyly type III and hypotrichosis in oculodentodigital syndrome with GJA1 mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Taki, Takuya Takeichi, Kazumitsu Sugiura, Masashi Akiyama
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the SID
  • 国際学会
• [学会発表] Strikingly predominance of LIPH founder mutations in autosomal recessive woolly hair and hypotrichosis in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kana Tanahashi, Takuya Takeichi, Tomoki Taki, Michihiro Kono, Kazumitsu Sugiura, Masashi Akiyama
  • 学会等名: 10th World Congress for Hair Research
  • 国際学会
• [学会発表] DSG1とSERPINB7にヘテロの遺伝子変異を有する線状掌蹠角化症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志、武市拓也、深浦 遼、河野通浩、奥野友介、小島大英、杉浦一充、須賀 康
  • 学会等名: 第279回東海地方会
• [学会発表] NLRP1遺伝子変異によるfamilial keratosis lichenoides chronicaの一家系 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也、秋山真志、John A. McGrath
  • 学会等名: 第32回角化症研究会
• [学会発表] ロリクリン角皮症の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤靖敏、武市拓也、秋山真志
  • 学会等名: 第68回日本皮膚科学会中部支部学術大会