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2016 年度 実施状況報告書

セマフォリン3Aの発現に関与するシグナル伝達系の解明と難治性痒み治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K19739
研究機関順天堂大学

研究代表者

鎌田 弥生  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (00410035)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワード神経反発因子 / 発現制御 / シグナル伝達 / 表皮角化細胞
研究実績の概要

アトピー性皮膚炎(AD)の難治性痒みは既存薬が奏功し難く、不眠や就労障害など患者のQuality of lifeを著しく妨げる。乾燥肌やAD病変部の表皮角化細胞では神経反発因子セマフォリン3A(Sema3A)の発現減少が認められ、表皮内神経線維の増生に伴い、起痒刺激の受容増加が認められる。そこで、AD病変部の表皮角化細胞におけるSema3A発現減少のメカニズムをシグナル伝達及び転写制御の観点から解明すると共に、Sema3Aの発現制御に焦点を当てたADの難治性痒み治療薬を開発することを目的とし、研究を行った。
平成28年度は、正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)を用いて、ヒトSema3Aの発現促進に関与するシグナル伝達経路の解析ならびにSema3Aの遠位エンハンサー領域およびサプレッサー領域のクローニングを試みた。NHEKをカルシウムならびにphorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)で刺激、予想されるシグナル伝達経路の阻害剤を用いて、Sema3Aの発現変動を分子生物学・生化学的に解析した。また、カルシウムやPMAで刺激後、ヒトSema3A遺伝子プロモーター領域に結合する転写因子をクロマチン免疫沈降アッセイで同定した。現在、シグナル伝達系について詳細な検討を行っている。一方、遠位プロモーター領域のクローニングはそのクローニング条件を検討中である。次年度は引き続きSema3Aの発現制御に関与するシグナル伝達系を解析し、プロモーター解析の結果と合わせて学会発表及び論文化する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成28年度の研究では、NHEKをカルシウムならびにPMAによる刺激や予想されるシグナル伝達経路の阻害剤を用いて、Sema3A発現制御に関わるシグナル伝達経路の一部を明らかにした。並行して、アセトン処理によるドライスキンモデルマウスを作製し、Sema3A発現促進作用を有する候補化合物を塗布する試験を行った。その結果、表皮シートにおけるSema3A mRNAの発現促進と表皮内神経線維数の減少を確認できた。これらの研究成果の一部は、2016年9月に宮城県仙台市で開催された第89回日本生化学会大会で発表した。ほぼ予定通りに研究は進行していると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成28年度の研究成果を踏まえて、Sema3Aの発現制御に関与する転写因子とシグナル伝達系に関して、引き続き解析を進めている。また、AD病変部の表皮角化細胞におけるSema3Aの発現減少メカニズムを解明するため、AD患者及び健常者の皮膚検体を用いて、候補シグナル分子及び転写因子の発現動態を解析する。以上の結果はプロモーター解析の結果と合わせて論文化する予定である。加えて、これらの情報を元にSema3A発現促進剤の探索を行い、最終的に難治性かゆみを治療する創薬展開を目指す。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Oral administration of milk-derived phospholipids inhibits penetration of cutaneous nerve fibers into epidermis in an acute dry skin model mouse.2017

    • 著者名/発表者名
      Sakaguchi A, Kamata Y, Takahashi N, Matsuda H, Kosaka R, Umehara Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K
    • 雑誌名

      Clin Exp Dermatol

      巻: 42 ページ: 890-894

    • DOI

      10.1111/ced.13207.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differences in therapeutic effects of topically applied corticosteroid and tacrolimus on atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Noguchi A, Tominaga M, Takahashi N, Matsuda H, Kamata Y, Umehara Y, Ko KC, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
    • 雑誌名

      J Dermatol Sci

      巻: 86 ページ: 54-62

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2016.12.015.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationships among plasma granzyme B level, pruritus and dermatitis in patients with atopic dermatitis.2016

    • 著者名/発表者名
      Kamata Y, Kimura U, Matsuda H, Tengara S, Kamo A, Umehara Y, Iizumi K, Kawasaki H, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K
    • 雑誌名

      J Dermatol Sci

      巻: 84 ページ: 266-271

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2016.09.009.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible antipruritic mechanism of cyclosporine A in atopic dermatitis.2016

    • 著者名/発表者名
      Ko KC, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Kina K, Ogawa M, Ogawa H, Takamori K
    • 雑誌名

      Acta-Dermato Venereologica

      巻: 96 ページ: 624-629

    • DOI

      10.2340/00015555-2318.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 神経反発因子に着眼したアトピー性皮膚炎のかゆみ治療薬の開発2016

    • 著者名/発表者名
      鎌田弥生、冨永光俊、梅原芳恵、髙森建二
    • 雑誌名

      アレルギーの臨床

      巻: 36 ページ: 58-63

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 皮膚疾患と痒み2016

    • 著者名/発表者名
      冨永光俊、加茂敦子、鎌田弥生、梅原芳恵、髙森建二
    • 雑誌名

      アレルギー・免疫

      巻: 23 ページ: 54-66

    • 査読あり
  • [学会発表] Correlation analysis among plasma granzyme B level, pruritus and severity score in patients with atopic dermatitis.2016

    • 著者名/発表者名
      Kamata Y, Kimura U, Matsuda H, Tengara S, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K
    • 学会等名
      The 41st Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-12-09 – 2016-12-11
  • [学会発表] Effects of antimicrobial peptide LL-37 on expression of natural moisturizing factor-generating proteases in epidermal keratinocytes.2016

    • 著者名/発表者名
      Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Sakaguchi A, Ogawa H, Takamori K
    • 学会等名
      The 41st Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-12-09 – 2016-12-11
  • [学会発表] Involvement of opioid systems in itch-related behavior of imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis model.2016

    • 著者名/発表者名
      Takahashi N, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
    • 学会等名
      The 41st Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-12-09 – 2016-12-11
  • [学会発表] Serum lipocalin-2 is a potential biomarker for pruritus in patients with psoriasis.2016

    • 著者名/発表者名
      Tominaga M, Takahashi N, Kimura U, Kamata Y, Umehara Y, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
    • 学会等名
      The 41st Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-12-09 – 2016-12-11
  • [学会発表] ドラッグリポジショニングに向けたセマフォリン3A発現調節剤のin vitroスクリーニング2016

    • 著者名/発表者名
      鎌田弥生、冨永光俊、坂口安澄、梅原芳恵、髙森建二
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-09-25 – 2016-09-25
  • [学会発表] Efficacy of kappa-opioid receptor agonist and mu-opioid receptor antagonist to treat itch in imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis model.2016

    • 著者名/発表者名
      Takahashi N, Tominaga M, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Ogawa H, Takamori K
    • 学会等名
      46th Annual European Society for Dermatological Research Meeting 2016
    • 発表場所
      Technical University of Munich (Germany)
    • 年月日
      2016-09-07 – 2016-09-10
    • 国際学会
  • [図書] Itch in Atopic Dermatitis Management. Itch - Management in Clinical Practice.2016

    • 著者名/発表者名
      Kamata Y, Tominaga M, Takamori K
    • 総ページ数
      86-93
    • 出版者
      Karger AG
  • [図書] 抗ヒスタミン薬.膠原病・リウマチ・アレルギー研修ノート2016

    • 著者名/発表者名
      鎌田弥生、髙森建二
    • 総ページ数
      271-273
    • 出版者
      診断と治療社
  • [産業財産権] セマフォリン3A発現亢進剤2016

    • 発明者名
      臼杵靖剛、五十嵐靖之、髙森建二、鎌田弥生、冨永光俊、他3名
    • 権利者名
      学校法人順天堂
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2016-091429
    • 出願年月日
      2016-04-28

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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