新規皮膚がん抑制遺伝子Ppp6c変異は、変異型RASによる腫瘍発生を強く促進する

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19745
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 井上 維 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (30750442)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: プロテインホスファターゼ / Kras

研究実績の概要

以前、申請者らは、マウスの2段階皮膚発がん実験で、Ppp6c (PP6の触媒サブユニット)が、DMBA皮膚がんの抑制遺伝子であることを世界で初めて証明した。我々が得たPpp6c欠損皮膚にDMBA処理をして発生した腫瘍には、全例H-ras 変異が入っていた。また、がんゲノムプロジェクトの成果により、ヒト悪性黒色種には、Ppp6c遺伝子の機能欠失変異とN-rasの活性化変異が共存していた。この2つの事により、申請者は、「PP6には活性化RASによる腫瘍化を抑える働きがある」と考えた。本研究では、この仮説の実証をするための実験を行った。
初期の実験で、「変異型KRASとPpp6cの欠損を同時に起こすと著しい腫瘍形成が起こる」ことを示唆するデータを得た。そこで、この現象を確認するために、以下のゲノタイプを持つマウスの匹数を揃えて本実験を行った。TAM(タモキシフェン)により、扁平上皮特異的に変異型KRAS発現を誘導できるマウスとしてK14-CreTAM;KrasLSL-G12D/＋;Ppp6c＋/＋を用いた。また、その組織において、2重変異（変異型KRAS＋Ppp6欠損）を誘導できるマウスとしてK14-CreTAM;KrasLSL-G12D/＋;Ppp6cflox/floxを用いた。これらを用いて、まず、腫瘍の有無とその組織学的解析を行った。次に腫瘍形成までの表皮の変化について、経時的に組織学的な変化を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, Yamashita Y, Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Momoi Y, Sato I, Chiba N, Suzuki M, Ogoh H, Yamada H, Miura K, Watanabe T, Tanuma N, Tachi M, and Shima H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Inoue Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 33 ページ: 355～367.e7
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Taku、Morita Mami、Tanaka Ryota、Inoue Yui、Nomura Miyuki、Sakamoto Yoshimi、Miura Koh、Ito Shigemi、Sato Ikuro、Tanaka Nobuyuki、Abe Jiro、Takahashi Satomi、Kawai Masaaki、Sato Masami、Hippo Yoshitaka、Shima Hiroshi、Okada Yoshinori、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 ページ: 6863-6868
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7098
  • 査読あり