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統合失調症治療薬（抗精神病薬）の慢性投与により引き起こされる認知機能低下に関する分子メカニズムの解明を目的に研究を遂行した。本研究では、抗精神病薬が、前頭皮質のセロトニン5-HT2A受容体を拮抗することで、IkBaの発現を低下させ、それに続いてNF-kBの核内移行を増加させることを明らかにした。さらに核内でNF-kBは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）2のプロモーターに直接的に作用し、転写を促進させることを明らかとした。HDACは、遺伝子のヒストンのアセチル基を取り除くことで、遺伝子転写に抑制的に働いている。そこで我々は、脳特異的にHDAC2を欠損させた（HDAC2KO）マウスを作製し、慢性的な抗精神病薬投与後の野生型（WT）マウスとHDAC2KOマウスの間における遺伝子発現を網羅的に調べたところ、WTマウスに抗精神病薬を慢性的に処置した場合、脳機能やシナプス構造に関わる遺伝子発現を抑制したが、HDAC2KOマウスではそのような遺伝子変化は認められなかった。さらに、野生型マウスに抗精神病薬の慢性投与を行った後、行動薬理学的手法により認知機能を調べたところ、認知機能の障害が認められた。その時に前頭皮質における神経シナプスの数をそくていしたところ成熟シナプス数の顕著な減少が確認できた。しかし、そのような認知機能障害やシナプス数の低下はHDAC2KOマウスでは認められなかった。さらに、このような異常は脳特異的NF-kB欠損マウスを用いた場合でも認められなかった。以上から、慢性的な抗精神病薬の投与は、5-HT2A受容体遮断を介してNF-kBシグナルを活性化し、HDAC2の転写を活性化することが明らかとなった。さらに誘導されたHDAC2は、脳機能およびシナプス構造に関わる遺伝子の転写を抑制することで、認知機能低下さらに、成熟シナプス数の減少を引き起こしていると考えられる。
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