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本研究課題では、脳アストロサイトにおけるグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)の産生能が障害されることがうつ病の重症化しいては難治化の分子基盤の一つを担っていると仮説を立て、その作業仮説を検証するために、動物実験を用いた行動薬理学および遺伝子工学的手法により検証すること、さらには、得られた成果をうつ病患者サンプルを用いて検証するトランスレーショナルリサーチを行うことを目的とした。昨年度はアストロサイトを介したGDNF産生に重要な受容体としてLPA(リゾフォスファチジン酸)1受容体を同定することが出来た。そこで、本年度はアストロサイトLPA1受容体シグナルが、難治性うつ病の分子基盤の一つとなり得るか検討を行い、以下の成果を得た。
・動物行動実験により抗うつ薬の効果を調べる強制水泳試験において、抗うつ薬を長期投与した際にみられる抗うつ効果が、LPA1受容体阻害剤を併用することで抑制された。
・上記の抗うつ薬長期投与で抗うつ効果がみられる強制水泳試験において、LPA1ヘテロKOマウスでは抗うつ効果を示さなかった。従って、LPA1受容体シグナルが抗うつ薬治療抵抗性（難治性）の分子基盤の一つである可能性を動物実験レベルで示すことが出来た。
・強制水泳試験後に、正常マウスと比較して、抗うつ薬長期投与並びにLPA1受容体阻害薬併用したマウス脳（前頭皮質・線条体・側坐核・海馬・偏桃体・視床下部・腹側被蓋野）からRNAを抽出し、GDNF mRNAの発現変化を調べたところ、線条体と海馬において、GDNFの発現変化と強制水泳試験における抗うつ行動が相関することを明らかにした。
・研究協力者のもと収集したうつ病患者脳脊髄液を使用して、GDNF protein levelの測定をELISA法で試みたが、測定感度以下のため測定できなかった。
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