がん放射線治療の基礎となるPLDR阻害と修復不能なDNA二重鎖切断の関わり

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19855
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 関原 和正 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (20761662)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: DNA損傷・修復 / 放射線治療 / クロマチンリモデリング

研究実績の概要

放射線で生じる修復不能なDNA二重鎖損傷の測定を切り口として、潜在的致死損傷修復阻害が修復不能なDNA二重鎖損傷産生にどのように影響を与えるか検討し、そのメカニズムを明らかにする。さらにそれを応用した新しいがん放射線治療のアイデアを提案することを目的としている。

初年度では、ヒト正常2倍体線維芽細胞に対して高張処理（0.1M NaCl添加）条件下でX線を照射し、その影響を検証したところ、0.1M NaCl添加条件下でX線を照射し1, 2週間培養すると修復できないDNA二重鎖損傷数が約1.5倍に増加した。さらに0.1M NaCl添加条件下でX線を照射し、照射1時間後から24時間後に残存するDNA二重鎖損傷数を観察したところ、照射直後のDSB数には有意な差が見られなかった。
2年目の平成29年度では、初年度の結果を基に、二重鎖損傷修復に関係するクロマチンリモデリング因子の挙動を解析するとともに、ヒト前立腺がんを用いてヒストン脱メチル化阻害剤の放射線増感効果の検証に取り組み始めた。ヒト前立腺がん細胞株に対し、ヒストン脱メチル化阻害剤を処理すると、濃度依存的に細胞増殖が抑制された。また放射線に対する感受性を増強する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度では、ヒト前立腺がんを用いてヒストン脱メチル化阻害剤の放射線増感効果の検証に取り組み始めた。ヒストン脱メチル化阻害剤の濃度依存的な細胞増殖阻害が観察され、放射線感受性の増強が期待できる可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

引き続きヒストン脱メチル化阻害剤の放射線増感効果の検証に関しても進めていくとともに、DSB修復に関係するクロマチンリモデリング因子の挙動を解析し高張処理によるPLDR阻害の分子メカニズムの解明に取り組んでいきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of mTOR kinase as a therapeutic target for acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabe Yoko、Tafuri Agostino、Sekihara Kazumasa、Yang Haeun、Konopleva Marina
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 巻: 21 ページ: 705～714
  • DOI: doi: 10.1080/14728222.2017.1333600
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting mantle cell lymphoma metabolism and survival through simultaneous blockade of mTOR and nuclear transporter exportin-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara Kazumasa、Saitoh Kaori、Han Lina、Ciurea Stefan、Yamamoto Shinichi、Kikkawa Mika、Kazuno Saiko、Taka Hikari、Kaga Naoko、Arai Hajime、Miida Takashi、Andreeff Michael、Konopleva Marina、Tabe Yoko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 34552～34564.
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.16602
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bone Marrow Adipocytes Facilitate Fatty Acid Oxidation Activating AMPK and a Transcriptional Network Supporting Survival of Acute Monocytic Leukemia Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Yamamoto S, Saitoh K, Sekihara K, Monma N, Ikeo K, Mogushi K, Shikami M, Ruvolo V, Ishizawa J, Hail N Jr, Kazuno S, Igarashi M, Matsushita H, Yamanaka Y, Arai H, Nagaoka I, Miida T, Hayashizaki Y, Konopleva M, Andreeff M.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 ページ: 1453～1464
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1645
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] mTOR/XPO1 dual inhibition represses pro-survival metabolism and induces antitumor effects on human mantle cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Yang H, Miida T, Tabe Y.
  • 学会等名: The 29th World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibiton of mTOR enhances the antitumor effects of XPO1 inhibitor KPT-185 in mantle cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 関原和正, 梁夏恩, 田部陽子.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Combinatorial Inhibition of mTOR and Exportin-1 (XPO1) Represses Cell Survival Via Metabolic Modulation of Pro-survival Pathways in Mantle Cell Lymphomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Yang H, Miida T, Andreeff M, Tabe Y.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017 congress.
  • 国際学会
• [学会発表] The direct and bystander effects of low-dose radiation on the skin immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Yang H, Miida T, Sasai K, Tabe Y.
  • 学会等名: 4th Asian Congress of Radiation Research (ACRR)
  • 国際学会
• [学会発表] MCLにおけるmTOR、XPO1阻害によるエネルギー代謝抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関原和正, 斎藤香里, 梁夏恩, 三井田孝, 田部陽子.
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会