| 研究実績の概要 |
神経周囲浸潤(Perineural invasion:PNI)を特徴とする膵癌で、PNI の分子メカニズムにユビキ チンリガーゼ Fbxw7 と基質 Notch1、ケモカインの関与を明らかにし、それらを標的と した新規治療法を確立することが本研究の目的である。Fbxw7 は Notch1、c-Myc、mTOR など癌遺伝子産物を基質特異的に分解する癌抑制遺伝子で膵癌では変異は約 2%と低いが、KRAS 変異依存的なErk 活性化による Fbxw7発現低下が報告された。本研究では、膵癌臨床病理検体,細胞株を用いて、Fbxw7 の発現低下と Notch1 の蓄積,ケモカイン亢進を明らかにし、PNI などの臨床病理学的予後との関連、細胞生物学的解析を行う。マウス PNI モデルで細胞生物学的解析、生体での効果を解明し、膵癌 PNI の分子標的治療法開発の端緒とする。
1、膵癌細胞株３種を用いて、FBXW7のタンパク質レベルでの発現、mRNAの発現を確認、siRNA3種でノックダウンを行った。発現量の低下を認めたが、基質であるNotch1等の発現は細胞株ごとに異なっていた。そのため、表現型の解析が十分にできなかった。
2、病理組織検体における Fbxw7 発現低下と病理学的因子の関連
予後が明らかな手術切除症例に対して、Fbxw7の免疫染色を行った。膵臓組織の発現を確認したが、Fbxw7発現量と予後の相関は綺麗には認めなかった。
上記より、方針の転換を行い、Fbxw7変異を認める胆道癌におけるFbxw7の発現と臨床病理学的な因子の関連、予後の解析を行う方針とした。胆管癌122例の免疫染色を行い、Fbxw7発現低下は、有意に全生存期間、無再発生存期間と相関があった。それにより細胞株におけるFbxw7と胆道癌における解析を行う方針とし、胆道癌細胞株における実験を行っている。Fbxw7 shRNAを導入した安定発現抑制株の作成が終わり、表現系の解析を行っている。
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