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肝癌肝切除後には血液凝固異常が生じることが知られているが、われわれは術後肝不全がこの血液凝固異常による肝内微小循環の低下と密接に関わっていることを示してきた。また、脂肪肝などの傷害肝において虚血再灌流後に肝不全が高率におき、癌の生着が促進することも示してきた。さらに最近では、血液凝固活性のうち、特にトロンビンによる刺激が癌の促進（転移）にも関与していると報告されており、われわれは、抗トロンビン作用を示すトロンボモジュリンの関与と臨床応用の可能性を探っている。
これまで、4種の脂肪肝モデルマウスで検討を重ねたが、コリン欠乏食摂食マウスによるNASHモデルにおいて、正常肝群に比べトロンボモジュリンの発現が低下していること、さらに、肝でのピモニダゾールの蓄積、HIF1αの発現の亢進を認め、低酸素状態であることが確認できた。NASHモデルマウスを使用して肝虚血再灌流障害を与え、さらにトロンボモジュリン製剤(rTM)の使用で肝障害の程度を比較した。
血液生化学検査では、NASHモデルにおいてはrTM投与により有意に肝障害の改善を認め、血性HMGB1濃度では3時間以降で有意に低下を認めた。以上より、rTM投与による術後肝不全の改善の可能性が示された。
また、血液凝固異常による癌の生着の影響についての検討では、肝重量、腫瘍占拠率において、NASH群、NASH+虚血再灌流群では、癌の生着は促進され、rTM投与により生着が抑制される結果となった。これらの群ではいずれも血性HMGB1は低値であった。現在、in vitroで低酸素環境における癌の生着とHMGB1の関連を検討中であり、rTMにより癌の生着が抑制され、HMGB1濃度が低下していることが確認された。これは、周術期rTM投与により、肝障害のみならず癌の生着の予防も得られる可能性を示唆している。
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