肝細胞癌における癌関連好中球（TAN）の分離解析による役割の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19936
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡部 弘尚 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (40573621)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腫瘍関連好中球 / 腫瘍関連マクロファージ / 制御性T細胞 / CD8 T細胞 / 肝外胆管癌

研究実績の概要

T細胞の機能を抑制するPD-L1受容体に対する抗体治療が悪性黒色腫に劇的な腫瘍抑制効果をもたらし、他の癌種に対する有効性もその後確認され、臨床的にその適応が急速に拡大してきており、腫瘍免疫に対する注目度が近年非常に高まっている。我々は、肝外胆管癌において、腫瘍間質に存在する免疫細胞に着目してその役割を明らかにすべく今研究を行った。当科にて根治目的切除を施行した肝外胆管癌症例114例を対象として、パラフィンブロックを用いて免疫組織学的に腫瘍関連好中球（CD66b+細胞）、マクロファージ（CD163+細胞）、制御性T細胞（FOXP3+細胞）、CD8 T細胞の存在を確認し、臨床病理学的な因子や腫瘍進展との関連性を検証した。その結果、それぞれの細胞の存在はお互いが強く関連しており、個々の細胞の存在は切除後の生存予後と関連性を認めた。そこで、これらの免疫細胞の存在を統合して算出するrisk signatureを作成し、これを用いることで肝外胆管癌の切除後の再発や、生存予後をより正確に予測できることを確認した。Risk signatureは切除後の遠隔転移再発にも関連し、再発病変に対するジェムシタビンの治療抵抗性とも関連を認めた。今後より多くの症例での検証作業は必要ではあるものの、抗がん剤の効果予測にも用いることができる可能性がある。今後、実験も含めてこれらの免疫細胞間の相互作用や腫瘍と免疫細胞の関連性におけるメカニズムについてより詳細な検討を行っていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記内容をPublishし、現在肝細胞癌で同様の研究をすすめている。腫瘍組織からTANの分離に挑戦中である。

今後の研究の推進方策

TANは抗腫瘍免疫を負に制御することが報告され、このメカニズムにどのような因子が働いているのかを今後明らかにする。TANやCD8 T細胞、Tregの分離を腫瘍細胞から行い、それらの細胞の発現解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

試薬、消耗品等については、医局保管のものを使用することが出来た。
研究費は主に試薬などの消耗品購入費に充てるほか、情報収集や研究成果発表にかかる学会出張旅費に充てたいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-infiltrating inflammatory and immune cells in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Okabe H, Yamashita YI, Nakagawa S, Saito Y, Umezaki N, Tsukamoto M, Yamao T, Yamamura K, Arima K, Kaida T, Miyata T, Mima K, Imai K, Hashimoto D, Komohara Y, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 118(2) ページ: 171-180
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109(2) ページ: 462-470
  • DOI: 10.1111/cas.13467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival impact of lymphocyte infiltration into the tumor of hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus-positive or non-B non-C patients who underwent curative resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Kaida T, Okabe H, Mima K, Imai K, Hashimoto D, Yamashita YI, Ishiko T, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48(3) ページ: E126-E132
  • DOI: 10.1111/hepr.12936.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shape and enhancement characteristics of pancreatic neuroendocrine tumor on preoperative contrast-enhanced computed tomography may be prognostic indicators. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Hashimoto D, Chikamoto A, Morikatsu Y, Taki K, Arima K, Imai K,Tamura Y, Ikeda O, Ishiko T, Uchiyama H, Ikegami T, Harimoto N, Itoh S, Yamashita Y, Yoshizumi T, Beppu T, Yamashita Y, Baba H, Maehara Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 24 ページ: 1399-1405
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5630-4.
  • 査読あり
• [学会発表] Clinicalfrailtyscoreは結腸直腸癌手術の短期成績予測に有用である (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部弘尚、小川克大、緒方健一、赤星慎一、 尾﨑宣之、生田義明、林 洋光、武山秀晶、 遊佐俊彦、高森啓史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 癒着性腸閉塞に対する腹腔鏡下手術の有用性と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部弘尚、赤星慎一、遊佐俊彦、武山秀晶、小川克大、林 洋光、尾崎宣之、生田義明、緒方健一、高森啓史
  • 学会等名: 第54回九州外科学会
• [学会発表] Frailty, but not sarcopenia, predicts severe postoperative complication after hepatectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirohisa Okabe、Hiromitsu Hayashi, Toshihiko Yusa, Hideaki Takeyama, Katsuhiro Ogawa, Nobuyuki Ozaki, Shinichi Akahoshi, Yoshiaki Ikuta, Kenichi Ogata, Hiroshi Takamori
  • 学会等名: 第6回アジア太平洋肝胆膵学会・第29回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] フレイルは結腸直腸癌手術後合併症発生の危険因子で，術後回復促進の負の要因となる (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部弘尚、小川克大、遊佐俊彦、武山秀晶、林洋 光、尾﨑宣之、赤星慎一、生田義明、緒方健一、高森啓史
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 化学療法後手術を施行したBR/UR膵癌症例の治療成績に関する臨床病理学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部弘尚、髙森啓史、山下洋市、生田義明、橋本大輔、近本 亮、林 洋光、今井克憲、中川茂樹、馬場秀夫
  • 学会等名: 第12回膵癌術前治療研究会