消化器癌におけるがん代謝関連酵素LSD1の機能解析と新規治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19941
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 小澄 敬祐 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (50594884)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 消化器癌 / LSD1 / がん代謝 / オートファジー / 腫瘍免疫 / 腸内細菌 / 予後予測マーカー / 炎症

研究実績の概要

本研究の目的は、消化器癌におけるがん代謝関連酵素Lysine Specific Demethylase-1（LSD1）の発現意義を解明する事である。LSD1の癌進展に関わる機序を解明すべく、分子病理学的因子、腸内細菌、腫瘍免疫との関連を解析した。食道癌においてPIK3CA変異は重要なGenetic changeだが、癌部のLSD1発現レベルとPIK3CA変異に相関はなかった（P=0.14）。また、がん代謝に関与するNRF2とも相関はなかった（P=0.54）。腫瘍免疫の観点から、食道癌における癌部のLSD1発現レベルとCD8陽性細胞、FOXP3陽性細胞、tumor-infiltrating lymphocytes、PD-L1発現（癌部）、IDO1発現（癌部）と関連を見たが、いずれも相関はなかった（P>0.23）。消化器癌では、LINE-1メチル化レベルは予後予測マーカーとなりうる。解析の結果、LSD1が癌部のLINE-1メチル化レベルと有意に逆相関である事を認めた。また、腫瘍免疫のperitumoral lymphocytic reactionとも有意に逆相関だった。論文執筆を検討中である。大腸癌において重要ながん関連遺伝子としてLSD1、PTGS2が挙げられ、これらは互いに影響しうる。In vitroで、PTGS2阻害剤であるアスピリンがPIK3CA変異大腸癌細胞株に有意に腫瘍抑制効果が強い事を示した（Oncotarget 2017）。また、患者の肥満度・食生活が大腸癌発癌リスクに関連する事を報告した（Eur J Epidemiol 2017、Gastroenterology 2017）。現在、大腸癌におけるPTGS2発現レベルと腫瘍免疫・予後を解析中である。また、がん代謝・腫瘍免疫に関連する腸内細菌として、大腸癌中のBifidobacteriumの存在意義を解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Pyloroplasty may reduce weight loss 1 year after esophagectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Yoshida N, Baba Y, Nakamura K, Kosumi K, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Ajani JA, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Dis Esophagus. 巻: Mar 1 ページ: 31(3)
  • DOI: 10.1093/dote/dox127.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIME (Tumor Immunity in the MicroEnvironment) classification based on tumor CD274 (PD-L1) expression status and tumor-infiltrating lymphocytes in colorectal carcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Soong TR, Masugi Y, Kosumi K*, Nowak JA, da Silva A, Mu XJ, Twombly TS, Koh H, Yang J, Song M, Liu L, Gu M, Shi Y, Nosho K, Morikawa T, Inamura K, Shukla SA, Wu CJ, Garraway LA, Zhang X, Wu K, Meyerhardt JA, Chan AT, Glickman JN, Rodig SJ, Freeman GJ, Fuchs CS, Nishihara R, Giannakis M, Ogino S.
  • 雑誌名: OncoImmunology. 巻: 21 Feb ページ: Epub
  • DOI: 10.1080/2162402X.2018.1442999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimally invasive esophagectomy may contribute to long-term respiratory function after esophagectomy for esophageal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Yoshida N, Okadome K, Eto T, Kuroda D, Ohuchi M, Kiyozumi Y, Nakamura K, Izumi D, Tokunaga R, Harada K, Mima K, Sawayama H, Ishimoto T, Iwatsuki M, Baba Y, Miyamoto Y, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Dis Esophagus. 巻: Feb 9. ページ: Epub
  • DOI: 10.1093/dote/dox153.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Prognostic Impact of Controlling Nutritional Status (CONUT) in Intrahepatic Cholangiocarcinoma Following Curative Hepatectomy: A Retrospective Single Institution Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Yamashita YI, Higashi T, Taki K, Izumi D, Kosumi K, Tokunaga R, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: World J Surg. 巻: 42(4) ページ: 1085-1091.
  • DOI: 10.1007/s00268-017-4214-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aspirin exerts high anti-cancer activity in PIK3CA-mutant colon cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gu M, Nishihara R, Chen Y, Li W, Shi Y, Masugi Y, Hamada T, Kosumi K, Liu L, da Silva A, Nowak JA, Twombly T, Du C, Koh H, Li W, Meyerhardt JA, Wolpin BM, Giannakis M, Aguirre AJ, Bass AJ, Drew DA, Chan AT, Fuchs CS, Qian ZR, Ogino S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8(50) ページ: 87379-87389
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor PDCD1LG2 (PD-L2) Expression and the Lymphocytic Reaction to Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Nishihara R, Hamada T, Song M, da Silva A, Kosumi K, Gu M, Shi Y, Li W, Liu L, Nevo D, Inamura K, Cao Y, Liao X, Nosho K, Chan AT, Giannakis M, Bass AJ, Hodi FS, Freeman GJ, Rodig SJ, Fuchs CS, Qian ZR, Nowak JA, Ogino S.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 5(11) ページ: 1046-1055
  • DOI: 1158/2326-6066.CIR-17-0122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell Cycle Protein Expression in Neuroendocrine Tumors: Association of CDK4/CDK6, CCND1, and Phosphorylated Retinoblastoma Protein With Proliferative Index. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shi Y, Qian ZR, Zhang S, Li W, Masugi Y, Li T, Chan JA, Yang J, Da Silva A, Gu M, Liu L, Hamada T, Kosumi K, Dutton T, Brais LK, Nishihara R, Fuchs CS, Ogino S, Kulke MH.
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: 46(10) ページ: 1347-1353
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000000944.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring sputum culture in resected esophageal cancer patients with preoperative treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Baba Y, Yamashita K, Ishimoto T, Nakamura K, Ohuchi M, Kiyozumi Y, Izumi D, Tokunaga R, Harada K, Shigaki H, Kurashige J, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Dis Esophagus. 巻: 30(12) ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/dote/dox092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Inflammatory Diet Pattern and Risk of Colorectal Carcinoma Subtypes Classified by Immune Responses to Tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Nishihara R, Qian ZR, Tabung FK, Nevo D, Zhang X, Song M, Cao Y, Mima K, Masugi Y, Shi Y, da Silva A, Twombly T, Gu M, Li W, Hamada T, Kosumi K, Inamura K, Nowak JA, Drew DA, Lochhead P, Nosho K, Wu K, Wang M, Garrett WS, Chan AT, Fuchs CS, Giovannucci EL, Ogino S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 153(6) ページ: 1517-1530.e14.
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.08.045.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Body mass index and risk of colorectal carcinoma subtypes classified by tumor differentiation status. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanyuda A, Cao Y, Hamada T, Nowak JA, Qian ZR, Masugi Y, da Silva A, Liu L, Kosumi K, Soong TR, Jhun I, Wu K, Zhang X, Song M, Meyerhardt JA, Chan AT, Fuchs CS, Giovannucci EL, Ogino S, Nishihara R.
  • 雑誌名: Eur J Epidemiol. 巻: 32(5) ページ: 393-407
  • DOI: 10.1007/s10654-017-0254-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of systemic inflammatory and nutritional scores in colorectal cancer patients who underwent potentially curative resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Miyata T, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 22(4) ページ: 740-748
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1102-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative controlling nutritional status (CONUT) is useful to estimate the prognosis after esophagectomy for esophageal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Harada K, Baba Y, Kosumi K, Iwatsuki M, Kinoshita K, Nakamura K, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Karashima R, Mima K, Sawayama H, Ohuchi M, Chikamoto A, Imamura Y, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 402(2) ページ: 333-341
  • DOI: 10.1007/s00423-017-1553-1.
  • 査読あり
• [学会発表] Bifidobacterium Genus in Colorectal Carcinoma Tissue in relation to Tumor Characteristics and Patient Survival. (2018)
  • 著者名/発表者名: Borowsky J, Kosumi K*, Hamada T, Koh H, Bullman S, Twombly TS, Masugi Y, Liu L, da Silva A, Chen Y, Du C, Gu M, Li C, Li W, Liu H, Shi Y, Song M, Nosho K, Nowak JA, Nishihara R, Baba H, Zhang X, Wu K, Huttenhower C, Garrett WS, Meyerson M, Lennerz JK, Giannakis M, Chan AT, Meyerhardt JA, Fuchs CS, Ogino S.
  • 学会等名: 1.ASIP Annual Meeting at Experimental Biology 2018
• [学会発表] Bifidobacterium genus in colorectal carcinoma tissue in relation to tumor characteristics and patient survival. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Hamada T, Koh H, Borowsky J, Bullman S, Twombly TS, Masugi Y, Liu L, da Silva A, Chen Y, Du C, Gu M, Li C, Li W, Liu H, Shi Y, Song M, Nosho K, Nowak JA, Nishihara R, Baba H, Zhang X, Wu K, Huttenhower C, Garrett WS, Meyerson M, Lennerz JK, Giannakis M, Chan AT, Meyerhardt JA, Fuchs CS, Ogino S
  • 学会等名: The 4th International Molecular Pathological Epidemiology (MPE) Meeting.