腹腔内癒着における凝固線溶系からみた病態解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19956
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 宗像 慎也 順天堂大学, 医学部, 助教 (50758761)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 癒着 / 術後 / PAI / tPA / マクロファージ

研究実績の概要

術後の癒着の機序について線溶系の立場から機序解明にいたり、新規治療薬の可能性を示唆できた。
ガーゼ挿入による癒着モデルマウスにおいて、患者データと同様にtissue plasminogen activator(tPA)の阻害であるPA inhibitor(PAI)が術後早期に上昇し、その遺伝子欠損マウスで癒着が大いに改善していた。同様に新規治療薬PAI-1阻害薬でも同様の効果がみられた。PAI1欠損マウスではPlasminを活性化し、FIbrinを有意にFDPへと融解する。その結果、術後の出血が懸念されたが、PAI1阻害薬ではその傾向はみられなかった。また機序は癒着組織中にはマクロファージの浸潤が認められ、クロドロン酸によるマクロファージ阻害実験では、有意に癒着が改善した。Migration assayではPAIが癒着に関与するマクロファージの遊走因子であったこと、これはtPA依存性であったことが証明された。またPAIのソースとしては血小板のみならず、腹膜のmesothelial cellが分泌しており、遊走してきたマクロファージがEGFを分泌し、さらにmesothelial cellがそのレセプターであるHER1を表出していることがわかった。またEGFR阻害薬でもある程度の癒着の改善が示され、マクロファージが分泌するEGFとHER1のシグナルが癒着に重要であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological Targeting of Neutrophil Serine Proteases Prevents Lethality in Dextran Sulfate Sodium (DSS)-Induced Colitis in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal & Digestive System 巻: 8 ページ: 551
  • DOI: 10.4172/2161-069X.1000551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Factor in Incurable Stage IV Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Sugimoto K, Honjo K, Kawai M, Kawano S, Kamiyama H, Ouchi M, Takahashi M, Tomiki Y, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Open Journal of Gastroenterology. 巻: 8 ページ: 45-56
  • DOI: 10.4236/ojgas.2018.82005
• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor-1 regulates macrophage-dependent postoperative adhesion by enhancing EGF-HER1 signaling in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honjo K, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Shimazu H, Eiamboonsert S, Dhahri D, Ichimura A, Dan T, Miyata M, Takeda K, Sakamoto K, Hattori K, Heissig B.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 31 ページ: 2625-2637
  • DOI: fj.201600871RR
  • 査読あり