骨巨細胞腫の発現データベース構築に基づいた新規治療法開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K20070
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大久保 武人 順天堂大学, 医学部, 助教 (90732884)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 骨巨細胞腫 / denosumab

研究実績の概要

本研究は、難治性かつ希少がんである骨巨細胞腫(Giant cell tumor of bone: GCTB)の治療成績の改善を目指し、その要となる腫瘍悪性度・治療抵抗性の機序について特定し、悪性度(再発・転移)・治療奏功性に関するバイオマーカーの同定及び、新規治療分子標的の開発を進めた。特に近年GCTBの新規治療薬であるDenosumab（RANKLを標的としたヒト型モノクローナル抗体製剤・分子標的治療薬）が開発され、作用機序（通常、receptor activator of nuclear factor κB ligand（RANKL）は破骨細胞の分化・成熟・機能および生存を制御して作用しているが、そのRANKLとDenosumabが結合することにより破骨細胞へのシグナル伝達を抑制し骨溶解を防ぐ）は骨巨細胞腫においてはまだ不明な部分も多い。そのため、 (1) GCTBの悪性度及びDenosumab治療反応性に関わる発現データベースの構築(主にタンパク質発現)の基 に、(2)それらで同定されたGCTBの悪性度及び治療反応性に関わる分子生物学的機能解析やネットワークの解明を進め、(3)バイオマーカーの同定や新規治療分子標的の開発を大規模検証の基に進めた。具体的には、GCTBの悪性度及びDenosumab治療反応性に関わる生物学的な特徴をプロファ イリング・データベース構築を行うために、12ペアのDenosumab治療前・治療後凍結手術検体セット収集を行った。その手術検体を用いて網羅的なタンパク質発現をiTRAQ(Isobaric Tag for Relative and Absolute Quantitation)の手法を用い研究を進め、特にDenosumab使用における、組織学的硬化（骨化）に関連するタンパク質発現データベース構築に成功した。それらデータベースはネットワーク解析も行い、RANKL経路との関係解明も行った。同定された因子は免疫化学染色を行い、GCTBのアーカイブ検証セットにて発現検証と臨床病理学的因子との相関を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii Midori、Suehara Yoshiyuki、Sano Kei、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Kazuno Saiko、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kim Youngji、Okubo Taketo、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first study on locomotive syndrome in lower amputees. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Suehara Y, Tanabe Y, Okubo T, Kim Y, Ishii M, Kawasaki T, Terakado A, Akaike K, Mukaihara K, Kubota D, Okubo N, Maruyama Y, Saito T, Kaneko K.
  • 雑誌名: J Adv Med Med Res. 巻: 27 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>PPP2R1A</i> regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike Keisuke、Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Tanabe Yu、Kazuno Saiko、Mukaihara Kenta、Toda-Ishii Midori、Kurihara Taisei、Kim Youngji、Okubo Taketo、Hayashi Yasuhide、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Kaneko Kazuo、Ladanyi Marc、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>KCTD12</i> is negatively regulated by Kit in gastrointestinal stromal tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yoshiyuki、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kurisaki-Arakawa Aiko、Kubota Daisuke、Okubo Taketo、Mitomi Hiroyuki、Mitani Keiko、Takahashi Michiko、Toda-Ishii Midori、Kim Youngji、Tanabe Yu、Takagi Tatsuya、Hayashi Takuo、Mogushi Kaoru、Kaneko Kazuo、Yao Takashi、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing&apos;s sarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Yu、Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kurihara Taisei、Kim Youngji、Okubo Taketo、Ishii Midori、Kazuno Saiko、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467
  • 査読あり
• [学会発表] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T
  • 学会等名: European Society For Medical Oncology ASIA, Nov 23-25th 2018
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting, November 14 - 17, 2018, Roma, Italy
  • 国際学会