膀胱癌・新規癌抑制型マイクロRNAが制御する機能性RNA分子ネットワークの探索

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K20145
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 松下 良介 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (80735366)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: microRNA / 膀胱癌

研究実績の概要

次世代シークエンサーによるmiRNA発現解析では、933個の既知miRNAと17個の新規miRNAの発現を解析し得た。933個の既知miRNAのうち、膀胱癌で有意に発現が低下していた60個のmiRNAの中でリストの上位のものから解析を行ってきた。その結果、miR-144-5pはCCNE1/2の発現を抑制することにより、膀胱癌細胞における細胞分裂周期を調節していることが明らかになった。従来、他の癌種でも癌抑制型マイクロRNAとして知られていたmiR-145-5pのパッセンジャー鎖であるmiR-145-3pはこれまでその機能が不明であったが、ともに共通の標的遺伝子であるUHRF1の発現を直接抑制することが明らかになった。UHRF1はメチル化やヒストン脱アセチル化を介して、癌細胞における癌抑制遺伝子の不活化に寄与していると考えられている。同様にmiR-139-5p はパッセンジャー鎖であるmiR-139-3pと共同して腫瘍間質におけるmatrix metalloprotease 11の発現を調節していることを明らかにした。またmiRNA-26a-5p とmiR-26b-5pは共通のターゲットであるPLOD2を介して、腫瘍間質のコラーゲン繊維のリモデリングに関与していることも明らかにした。最近の研究ではmicroRNA-199 familyの発現高値は膀胱癌患者の予後良好の予測因子であり、インテグリンシグナル伝達を制御して、癌抑制的に働くことが示唆された。このようにマイクロRNAを基点とした膀胱癌の新しい癌シグナル経路が明らかになりつつある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

明瞭なストラテジーの下に4つの論文を発行できた。

今後の研究の推進方策

このまま解析を継続して、膀胱癌におけるマイクロRNAの癌抑制機序を明らかにしていく。治療介入に対する応答が検討できる症例では、次世代シーケンサーによる追加の解析を推進していく。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of ITGA3 by the dual-stranded microRNA-199 family as a potential prognostic marker in bladder cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Yoshino H, Yonemori M, Miyamoto K, Sugita S, Matsushita R, Itesako T, Tatarano S, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 116 ページ: 1077-1087
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.43.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual tumor-suppressors miR-139-5p and miR-139-3p targeting matrix metalloprotease 11 in bladder cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yonemori M, Seki N, Yoshino H, Matsushita R, Miyamoto K, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 1233-1242
  • DOI: 10.1111/cas.13002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumour-suppressive miRNA-26a-5p and miR-26b-5p inhibit cell aggressiveness by regulating PLOD2 in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Seki N, Matsushita R, Yonemori M, Yoshino H, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 115 ページ: 354-363
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.179.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of UHRF1 by dual-strand tumor-suppressor microRNA-145 (miR-145-5p and miR-145-3p): Inhibition of bladder cancer cell aggressiveness. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita R, Yoshino H, Enokida H, Goto Y, Miyamoto K, Yonemori M, Inoguchi S, Nakagawa M, Seki N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 28460-28487
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8668
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Tumor-suppressive microRNA-26a-5p/-26b-5p inhibit cancer cell migration and invasion through targeting PLOD2 that is a potential prognostic marker in bladder cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Seki N, Matsushita R, Yonemori M, Yoshino H, Sakaguchi T, Sugita S, Enokida H, Nakagawa M.
  • 学会等名: American Urological Association (AUA) annual meeting
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2017-05-16 – 2017-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] Dual tumor-suppressors miR-139-5p/-3p derived from pre-miR-139 via targeting matrix metalloprotease 11 (MMP11) in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yonemori M, Seki N, Matsushita R, Miyamoto K, Yoshino H, Goto Y, Kato M, Kurozumi A, Nakagawa M, Enokida H
  • 学会等名: American Urological Association (AUA) annual meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-05-10 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Dual tumor-suppressors (miR-145-5p/miR-145-3p) inducing cancer cell apoptosis via direct targeting UHRF1 in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita R, Seki N, Yoshino H, Miyamoto K, Yonemori M, Kurozumi A, Goto Y, Enokida H, Nakagawa M.
  • 学会等名: American Urological Association (AUA) annual meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-05-09 – 2016-05-09
  • 国際学会