膀胱尿路上皮癌における制御性 T 細胞誘導に関与するケモカインの同定と治療応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K20159
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 三宅 牧人 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (80601400)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膀胱癌 / BCG膀胱注入療法 / 制御性 T 細胞 / 腫瘍関連マクロファージ / 癌微小環境

研究実績の概要

BCG 膀胱注入療法 (BCG 膀注) は筋層非浸潤性膀胱癌，特に膀胱上皮内癌に対する標準治療として実施されているが，再発・進展を来たす症例は少なくない。本研究では BCG 抵抗性に関連する局所微小環境中免疫細胞を模索し，さらに非侵襲的な尿からの関連免疫細胞の同定を試みた。BCG 膀注が宿主免疫を賦活する Biological Response Modifier 療法であることから，まずは治療成績に関わる腫瘍周囲免疫微小環境について免疫細胞マーカーを用いた組織染色で検討した。治療前の腫瘍組織切片に制御性 T 細胞および 腫瘍関連マクロファージが多いと再発率・進展率が高かったことから，これら 2 つの免疫細胞がBCG 誘導免疫に対する癌細胞の免疫寛容性に関与していることが示唆された。BBN 誘導同所性膀胱癌マウスモデルを用いた研究では，マイトマイシン C やアンスラサイクリンの膀注により膀胱腫瘍周囲の制御性 T 細胞および腫瘍関連マクロファージいずれも減少した。これらの結果から，BCG 膀注前の抗癌剤膀注併用は，腫瘍免疫環境の調整を介し，後の BCG 膀注の治療効果の向上につながると推察される。BCG 治療抵抗性癌に対して多くの新規薬剤が開発中である一方，現時点でも使用可能な抗癌剤の間接作用に糸口を見出す新たな治療戦略に期待したい。今後，併用療法の効果的なレジメン設定や症例選択基準の確立を見据えた臨床試験が急務であろう。また，BCG 膀注実施中の患者の尿検体内免疫細胞の経時的変化を解析すると，B 細胞系リンパ球マーカーはほとんど変化せず，制御性 T 細胞マーカー FOXP3 をはじめとした多くの T 細胞系リンパ球表面抗原の発現上昇をとらえることができた。これらの変化が顕著であるほど，再発率が低い傾向を示し，今後の臨床応用が期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical utility of bioelectrical impedance analysis in patients with locoregional muscle invasive or metastatic urothelial carcinoma: a subanalysis of changes in body composition during neoadjuvant systemic chemotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Owari T, Iwamoto T, Morizawa Y, Hori S, Marugami N, Shimada K, Iida K, Ohnishi K, Gotoh D, Tatsumi Y, Nakai Y, Inoue T, Anai S, Torimoto K, Aoki K, Yoneda T, Tanaka N, Fujimoto K
  • 雑誌名: Support Care Cancer 巻: 26 ページ: 1077-1086
  • DOI: 10.1007/s00520-017-3924-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gamma-Klotho exhibits multiple roles in tumor growth of human bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori S, Miyake M, Tatsumi Y, Morizawa Y, Nakai Y, Onishi S, Onishi K, Iida K, Gotoh D, Tanaka N, Fujimoto K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 19508-19524
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of postoperative loss in psoas major muscle and nutrition index after radical cystectomy for patients with urothelial carcinoma of the bladder (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Morizawa Y, Hori S, Marugami N, Shimada K, Gotoh D, Tatsumi Y, Nakai Y, Inoue T, Anai S, Torimoto K, Aoki K, Tanaka N, Fujimoto K
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 ページ: 237
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3231-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topical and systemic immunoreaction triggered by intravesical chemotherapy in an N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitorosamine induced bladder cancer mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori S, Miyake M, Tatsumi Y, Onishi S, Morizawa Y, Nakai Y, Tanaka N, Fujimoto K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0175494
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen type IV alpha 1 (COL4A1) and collagen type XIII alpha 1 (COL13A1) produced in cancer cells promote tumor budding at the invasion front in human urothelial carcinoma of the bladder (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Hori S, Morizawa Y, Tatsumi Y, Toritsuka M, Ohnishi S, Shimada K, Furuya H, Khadka VS, Deng Y, Ohnishi K, Iida K, Gotoh D, Nakai Y, Inoue T, Anai S, Torimoto K, Aoki K, Tanaka N, Konishi N, Fujimoto K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 36099-36114
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative Assessment of Pretreatment Inflammation-, Nutrition-, and Muscle-Based Prognostic Markers in Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer Undergoing Radical Cystectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Morizawa Y, Hori S, Marugami N, Iida K, Ohnishi K, Gotoh D, Tatsumi Y, Nakai Y, Inoue T, Anai S, Torimoto K, Aoki K, Tanaka N, Shimada K, Konishi N, Fujimoto K
  • 雑誌名: Oncology 巻: 93 ページ: 259-269
  • DOI: 10.1159/000477405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic and prognostic role of urinary collagens in primary human bladder cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Morizawa Y, Hori S, Tatsumi Y, Onishi S, Owari T, Iida K, Onishi K, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Chihara Y, Torimoto K, Aoki K, Tanaka N, Shimada K, Konishi N, Fujimoto K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 ページ: 2221-2228
  • DOI: 10.1111/cas.13384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T Cells and Tumor-Associated Macrophages in the Tumor Microenvironment in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer Treated with Intravesical Bacille Calmette-Guérin: A Long-Term Follow-Up Study of a Japanese Cohort (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Tatsumi Y, Gotoh D, Ohnishi S, Owari T, Iida K, Ohnishi K, Hori S, Morizawa Y, Itami Y, Nakai Y, Inoue T, Anai S, Torimoto K, Aoki K, Shimada K, Konishi N, Tanaka N, Fujimoto K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 ページ: E2186
  • DOI: 10.3390/ijms18102186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 同所性膀胱癌モデルマウスを用いた BCGおよび抗癌剤膀胱注入療法による誘導免疫の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅牧人 堀 俊太 辰巳佳弘 森澤洋介 大西小百合 中井 靖 田中宣道 藤本清秀
  • 雑誌名: 泌尿器外科 巻: 30 ページ: 439-441
• [学会発表] 膀胱癌の浸潤様式 INF c (Tumor budding) 形成に関わる分子機構の解明と新規治療標的としての可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三宅牧人 ほか
  • 学会等名: 2018 年 日本泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] Altered deposition of collagens promote tumor budding at the tumor invasion front in urothelial carcinoma of the bladder (2018)
  • 著者名/発表者名: Makito Miyake et al
  • 学会等名: 第 33 回 欧州泌尿器科学会
  • 国際学会
• [学会発表] Intravesical instillation of chemotherapeutic agents enhances immunomodulation of tumor microenvironment status in conventional BCG therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunta Hori, Makito Miyake et al
  • 学会等名: 第 33 回 欧州泌尿器科学会
  • 国際学会
• [学会発表] Postoperative psoas muscle loss and nutritional deterioration after radical cystectomy for patients with invasive bladder cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Makito Miyake et al
  • 学会等名: 第 32 回 欧州泌尿器科学会
  • 国際学会
• [学会発表] 局所進行性筋層浸潤膀胱癌の生存予後改善と QOL 維持のための治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅牧人 藤本清秀
  • 学会等名: 2017 年 日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 術後経時変化解析からみた膀胱全摘後の腹部筋量低下および栄養指標悪化が予後に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅牧人 ほか
  • 学会等名: 2017 年 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] The diagnostic and prognostic protential of urine COL4A1 and COL13A1 in bladder cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Makito Miyake et al
  • 学会等名: 2017 年 日本癌学会
• [学会発表] 膀胱全摘術前の予後因子の評価と介入について (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅牧人 藤本清秀
  • 学会等名: 2017 年 日本泌尿器科中部総会
  • 招待講演