婦人科癌における癌幹細胞と関連する血管内皮細胞を標的とした新規治療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K20176
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 内野 繭代 (森繭代) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30570452)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: VEGF阻害剤

研究実績の概要

癌幹細胞は腫瘍増殖を促進、持続させ、転移および化学療法に対する耐性を引き起こすことが知られているが、近年、腫瘍内血管内皮細胞との関連が指摘されている。婦人科癌における癌幹細胞の機能は不明瞭な部分が多い。そこで本研究では、癌幹細胞と血管内皮細胞の制御メカニズムを解明を目指す。そして、癌細胞の薬剤耐性、腫瘍形成促進を促す血管内皮細胞からのシグナルを制御することが可能となれば、新規治療法の開発へ応用ができる。婦人科癌に対し、ベバシズマブ併用化学療法が使用されているが、治療に抵抗を示す症例も多い。癌細胞の薬剤耐性、腫瘍形成促進を促す血管内皮細胞からのシグナルを制御することが可能となれば、より治療効果の高い新規治療法の開発へ応用ができると考える。また基礎的検討と並行して、ベバシズマブに代わる血管新生に関わる阻害剤についても培養細胞およびマウスモデルを用いて検討し、新たな治療戦略を模索する。卵巣明細胞腺癌は、化学療法におけるプラチナ抵抗性の特徴をもち、婦人科癌の中でも特に予後不良であり、新たな治療戦略が望まれている。また、卵巣癌の多くを占める漿液性腺癌と比較して、癌抑制遺伝子であるTP53変異が稀であることが知られている。TP53は細胞周期やアポトーシス、オートファジー、細胞老化に関わる重要な腫瘍抑制因子であり、HIF-1αの抑制によって血管新生を抑制することも知られており、野生型TP53を有する癌ではTP53は腫瘍抑制院生としての機能が期待される。そこで、細胞内のTP53の調節因子であるMDM2の阻害剤による抗腫瘍効果を検討している。これまでに、卵巣明細胞腺癌（WTp53）に対する、MDM2阻害剤（RG-7112）の抗腫瘍効果（Chinami Makii, 2016）およびPI3K/mTOR阻害剤（DS-7423）の併用による相乗効果については報告した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

癌幹細胞に関連するin vitroの研究は実験系の確立ができていないため、現在までの研究計画としては遅れてしまっている。

今後の研究の推進方策

現在は、卵巣明細胞腺癌に加え、腎明細胞腺癌細胞株に対してのMDM2阻害剤（DS-3032b）および既に他疾患で実用化されているmTOR阻害剤（Everolimus/Temusirolinus）の併用によるin vivoでの抗腫瘍効果および、nude mice xenograftモデルを用いたin vitroによる抗腫瘍効果を検討中である。

次年度使用額が生じた理由

本年度では癌細胞に関連するin vitroの実験系の確立ができておらず、本研究計画から次年度への繰越となっているため。

次年度使用額の使用計画

次年度ではin vitroでの実験計画が進むと想定される。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker with therapeutic potential in endometrial cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oki S, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Ikemura M, Maeda D, Takeuchi M, Tanikawa M, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16316.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] STAT3 activity regulates sensitivity to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis in cervical cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Taguchi A, Kawana K, Kawata A, Yoshida M, Fujimoto A, Ogishima J, Sato M, Inoue T, Nishida H, Furuya H, Tomio K, Eguchi S, Mori-Uchino M, Yamashita A, Adachi K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 49 ページ: 2155-2162
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3681.
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makii C, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Hasegawa K, Uehara Y, Nishijima A, Asada K, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Oki S, Machino H, Kojima M, Kashiyama T, Mori-Uchino M, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 15 ページ: 75328-75338
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12175.
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Measurement of endometrial thickness by transvaginal ultrasonography to predict pathological response to medroxyprogesterone acetate in patients with grade 1 endometrioid adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Arimoto T, Kawana K, Miyamoto Y, Ikeda Y, Tomio K, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Nagasaka K, Adachi K, Matsumoto Y, Oda K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 4 ページ: 492-496
  • DOI: -
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり