研究課題
オステオカルシン（OC）によるグルカゴン→GLP-1変換現象について、単離ラ氏島ならびにα細胞様細胞株aTC1-6細胞をOC刺激したところ、プログルカゴンからGLP-1へのプロセシング酵素であるPC1/3の遺伝子発現量が増加することを明らかにした。OCを長期間投与したマウスの膵臓組織切片では抗GLP-1抗体陽性細胞の増加がみられ、血中GLP-1濃度がわずかに上昇したが、グルカゴン濃度に違いは見られなかった。OCによって膵β細胞からのインスリン分泌が促進する。GLP-1受容体欠損マウス（GLP-1R KO）ではOCは無効であること、GLP-1R KOのラ氏島ではグルカゴン→GLP-1変換現象が見られないことから、それは変換現象によって増加したGLP-1の作用によるものではないかと考えた。そこで、野生型とGLP-1R KO両遺伝子型の単離ラ氏島をOC刺激し、培養上清中に分泌されるGLP-1およびインスリンを測定したところ、両者で有意な違いは認められなかった。以上のことから、OCによるグルカゴン→GLP-1変換現象はわずかに見られるものの、全身のグルカゴン濃度に影響を与えるほどではないことが明らかになった。一方、GLP-1受容体欠損マウス（GLP-1R KO）、あるいはGLP-1受容体阻害薬を投与したマウスにOCを長期間投与しても野生型で見られた代謝改善は見られず、むしろ耐糖能が悪化し、脂肪細胞の肥大が見られた。両遺伝子型の単離ラ氏島を用いた実験およびOCを長期間投与したマウスに対するピルビン酸負荷試験等から、耐糖能悪化はグルコース刺激インスリン分泌の低下によるものではなく、肝臓における糖新生亢進によるものであることを明らかにした。OCによる代謝改善効果にはGLP-1シグナルが正常に機能していることが必須であることが明らかになった。
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