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近年，血管新生阻害剤の長期使用によるがんの悪性化・耐性の問題も報告されはじめ，腫瘍血管新生阻害療法には適切な時期があると考えられている．われわれはがんの微小環境の違いにより血管内皮の性質が変わることを見出している．本研究では，患者・薬剤・時期を選択した上で実施する新しい個別化血管新生阻害療法の実現を目指すため，時空間的に変化する腫瘍血管内皮（tumor endothelial cell: TEC）マーカーの発現解析を行うことを目的とした．初年度ではTECマーカーであるbiglycanの発現は患者の予後不良と相関していることを解明した．がん治療経過に伴うTECマーカーの発現変動の有無について調べるために抗がん剤処理によるTECマーカーのmRNA発現変動を解析したところ，biglycanやTECに発現亢進している幹細胞マーカーのいくつかが発現亢進することを見出した．最終年度ではマウス腫瘍モデルを用いて，がんの進展におけるTECマーカーの継時的な発現変動を解析した．TECのマーカーであるbiglycanの発現は肺転移が認められる時期に亢進することがわかった．さらに同モデルを用いて血管新生阻害療法に伴うTECマーカーの発現変動についても解析した．血管新生阻害剤の投与数日後には組織学的にペリサイトの被覆を伴う正常血管化が確認され腫瘍の縮小傾向が認めれらた一方，治療の継続により腫瘍の増大や血管の未熟化が認められ，臨床像と同様に血管新生阻害剤の長期使用によるがんの悪性化が観察された．腫瘍組織におけるTECマーカーの発現は治療の経過とともに低下するものの，一度発現が低下したのちに腫瘍増大とともに発現が亢進するものがみられた．TECマーカーは腫瘍細胞由来液性因子や低酸素などの腫瘍微小環境の因子により発現が変動することから，腫瘍組織内の微小環境を反映している可能性が示唆された．
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